La vaccination est un outil majeur de prévention des maladies infectieuses, mais les mécanismes d’induction des réponses immunitaires par les vaccins restent encore mal compris. Grâce aux nouvelles technologies à haut-débit, la recherche des mécanismes et variabilités interindividuelles des réponses induites par la vaccination s’avère de plus en plus fine. Cependant, les données de grande dimension générées, les « omiques », soulèvent des défis méthodologiques (grand nombre de variables corrélées mesurées dans des études translationnelles et essais précoces à faible effectif). Actuellement, la métabolomique occupe une place émergente dans la recherche vaccinologique translationnelle. Notre étude visait à utiliser le vaccin contre la fièvre-jaune YF-17D dont l’immunogénicité et l’efficacité clinique ont été maintes fois démontrées, comme modèle expérimental exploratoire pour étudier l’effet vaccinal sur la dynamique globale des marqueurs métabolomiques et de leurs voies métaboliques au cours du temps.

L’étude a été menée sur des données de 16 volontaires sains adultes recrutés entre 2016 et 2017 dans un centre de médecine des voyages allemand (Bernhard Nocht Institute, Hambourg). Des prélèvements sanguins multiples, non à jeun, ont été réalisées avant (J0) et après (J1, J3 et J28) vaccination. Les 328 marqueurs métabolomiques ciblés (amines, lipides positifs et lipides de signalisation) ont été mesurés via une technique de séparation-détection des molécules (UHPLC-MS). Les voies métaboliques des marqueurs ont été définies avec la base de données KEGG. Les dynamiques post-vaccinales des marqueurs ont été analysées avec une méthode développée pour l’analyse de données transcriptomiques longitudinales. Elle est basée sur un modèle linéaire mixte et comprend un test du score en composante de variance ne nécessitant pas d’hypothèse distributionnelle des données (package Bioconductor ‘dearseq’). Elle permet de détecter simultanément une évolution moyenne (effet fixe) des marqueurs au cours du temps mais aussi au niveau de l’hétérogénéité interindividuelle (effet aléatoire). Des modèles par marqueur puis par groupes de marqueurs (voie métabolique), ont été utilisés sur l’ensemble des trois temps de mesure J0, J1 et J3. Un ajustement de la multiplicité des tests a été réalisé via la procédure Benjamini-Hochberg (contrôlant le FDR à 5 %). Une analyse bootstrap a été réalisée pour évaluer la robustesse des résultats.

Les niveaux de six marqueurs métabolomiques lipidiques (quatre triglycérides et deux glycérophospholipides) évoluaient significativement après vaccination (FDR <0,05). Leurs trajectoires individuelles étaient très hétérogènes entre participants, y compris à J0. Des variations significatives de 32 voies métaboliques dont la voie de signalisation rétrograde des endocannabinoïdes et les voies de signalisation de la phospholipase D et de l’AMPc, ont également été observées au cours du temps et leur hiérarchisation confirmée par bootstrap.

Le vaccin contre la fièvre jaune reste un modèle expérimental performant pour étudier la réponse vaccinale et de nouveaux marqueurs à l’échelle du métabolome. La méthode de modélisation utilisée, développée initialement pour des données transcriptomiques, était adaptée pour cette analyse métabolomique longitudinale. Le modèle a pu détecter des variations significatives de certains métabolites post-vaccination malgré l’existence d’un ratio signal/bruit élevé.