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Prise en compte des événements récurrents dans le cadre des essais cliniques - 22/05/21

Doi : 10.1016/j.respe.2021.04.103 
F. Gillaizeau , S. Cambier, M. Fournier, S. Leuillet
 Biofortis Mérieux NutriSciences, Bioinformatique et statistiques, Saint-Herblain, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Dans les essais cliniques, l’efficacité d’un produit peut être évaluée par la diminution des évènements délétères pour le patient. Le critère de jugement principal de l’étude se réfère ainsi fréquemment au premier évènement subi. La littérature montre pourtant qu’il est plus précis de prendre en compte tous les évènements, soit en les dénombrant, soit en modélisant les évènements récurrents en tant que tels avec des méthodes prolongeant les approches classiques en survie.

Méthodes

Une revue de la littérature des méthodes permettant de décrire ou modéliser des évènements récurrents en recherche clinique a été effectuée. Les recommandations des instances réglementaires et lignes directrices en santé (ICH, EFSA, Consort) ont également été revues concernant l’analyse des évènements indésirables. Pour ce travail, nous avons retenu quatre modèles linéaires généralisés pour l’analyse du nombre d’évènements indésirables (régression de Poisson, binomiale négative, binomiale négative avec inflation de zéros, et Poisson avec inflation de zéros) et quatre modèles pour l’analyse des évènements indésirables comme évènements récurrents (Andersen-Gill, Prentice William Peterson, marginal et à fragilité partagée). Ces approches ont été implémentées avec le logiciel SAS et évaluées sur des données provenant des trois essais cliniques pour lesquels les évènements indésirables étaient associés à des objectifs principaux d’efficacité ou des objectifs de sécurité.

Résultat

Les quatre modèles linéaires généralisés étudiés pour l’analyse du nombre d’évènements indésirables diffèrent par leur prise en compte de la sur-dispersion des données. Sur nos applications, la loi négative binomiale était la distribution la plus appropriée, décrivant correctement l’hétérogénéité des données, sans que celle-ci puisse être améliorée avec les modèles zéro-inflatés. Les quatre modèles étudiés pour l’occurrence des évènements indésirables comme évènements récurrents différaient par leurs prises en compte du lien entre les évènements et de l’hétérogénéité entre les individus. Dans la littérature, les études de simulations montraient que ces méthodes permettaient d’exploiter l’ensemble des données et d’améliorer la précision des analyses comparativement à la méthodologie prenant en compte uniquement le premier événement. Sur nos applications, le modèle d’Andersen-Gill et à fragilité partagée étaient les plus pertinents et donnaient des résultats proches en termes de significativité et d’adéquation.

Conclusion

Le choix de la méthode d’analyse des évènements indésirables dépend des objectifs de l’étude, de la nature de ces évènements dans le temps et de l’hétérogénéité entre individus. Ce travail de revue de la littérature et d’analyse sur données réelles a permis d’établir un arbre de décision qui sera appliqué pour les analyses statistiques de nos prochains essais cliniques avec des évènements récurrents.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Evènements indésirables, Evènements répétés, Modèle de survie, Fragilité, Hétérogénéité


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Vol 69 - N° S1

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