La lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) acquise est un syndrome rare mais potentiellement fatal, associant un ensemble de symptômes clinico-biologiques non spécifiques. Un score diagnostique (score de Saint Antoine) permet d’estimer le risque d’HLH [1Fardet L., Galicier L., Lambotte O., Marzac C., Aumont C., Chahwan D., et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome Arthritis Rheumatol 2014 ;  66 (9) : 2613-2620 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les étiologies sont multiples, infectieuse dans près de 50 % des cas et majoritairement d’origine virale (EBV). Les autres étiologies concernent les pathologies tumorales, les maladies auto-immunes, telles que le lupus systémique et la maladie de Still ou encore les étiologies iatrogènes. Les inhibiteurs du point de contrôle immunologique (ICI) représentent une révolution thérapeutique anticancéreuse mais présentent des effets indésirables, en lien avec leur mécanisme d’action. La littérature rapporte plusieurs cas de HLH sous ICI [2Sadaat M., Jang S. Hemophagocytic lymphohistiocytosis with immunotherapy: brief review and case report J Immunother Cancer 2018 ;  6 (1) : 49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Nous proposons ici une analyse descriptive de l’ensemble des cas rapportés de HLH recensés dans les bases de données de pharmacovigilance.

Nous avons tout d’abord recherché tous les cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (terme MedDRA, Medical Dictionnary of Regulatory Activities), associés à au moins un ICI (anti-CTLA-4, anti-PD1 ou anti-PD-L1) rapportés dans la base de données internationale de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), VigiBase®, au 24/01/2021. Nous présentons les données démographiques, les indications, les délais d’apparition ainsi que les évolutions des HLH développées sous ICI. Dans un deuxi^e temps, une requête dans la Base Nationale de Pharmacovigilance française, présentant des descriptions cliniques plus détaillées, a permis l’analyse des critères du score de Saint-Antoine.

Sur 2317 cas de HLH recensés dans VigiBase®, pour lesquels une étiologie iatrogène a été suspectée, 5,5 % (n=127) étaient associés aux ICI. Tous ces cas étaient graves et 23 % ont été d’évolution fatale. Plus de la moitié des cas étaient associés au nivolumab (53,6 %), en bithérapie avec l’ipilimumab dans 47,8 % des cas, ICI plus rarement utilisé en monothérapie (22 %). Le pembrolizumab représente 35,4 % de ces cas et l’atézolizumab, 9,4 %. L’ICI est le seul médicament suspect dans près de 40 % des cas. Les médicaments le plus souvent co-rapportés avec les ICI étaient le tramétinib (anti-MEK) et le dabrafénib (anti-BRAF), dans respectivement 6,3 et 3,9 % des cas. Les principales indications des ICI étaient le mélanome (38 %), les cancers pulmonaires (28 %), les cancers hématologiques (6 %), les cancers du rein (4,7 %) et de la vessie (3,9 %). L’âge moyen des patients était de 60 ans (2-85), le rapport homme/femme de 1,76. Le délai moyen de survenue (disponible pour 50 cas) était de 129jours avec une médiane de 49jours. L’évolution de la HLH (disponible pour 61 cas) était résolue dans 59 %. Le délai moyen de résolution quand il était disponible (n=16), était de 46jours. Les critères diagnostiques les plus fréquemment retrouvés, à la lumière de l’analyse des 23 cas français, étaient la fièvre (74 %) et l’hyperferritinémie (valeur moyenne 17 521μg/L) (74 %), associés dans plus de 50 % des cas, et l’anémie (61 %). Ces cas étaient d’évolution favorable dans près de 80 % avec une réponse à la corticothérapie dans plus de 75 %.

Nous présentons ici la plus grande série de cas d’HLH en lien avec les ICI. Les résultats obtenus apparaissent cohérents avec les autres cas décrits dans la littérature, liés ou non aux ICI. Le traitement par ICI s’inscrit dans le cadre d’une prise en charge oncologique qui reste l’une des étiologies majeures des HLH réactionnelles. Toutefois ces résultats interrogent le lien qui pourrait exister entre le point de contrôle immunologique et l’immunité innée, impliquant les macrophages, alors que le mécanisme d’action des ICI concerne théoriquement l’immunité cellulaire T.