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Lafora disease: Current biology and therapeutic approaches - 21/07/21

Doi : 10.1016/j.neurol.2021.06.006 
S. Mitra, E. Gumusgoz, B.A. Minassian
 Division of Neurology, Department of Pediatrics, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390, USA 

Corresponding author.
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Wednesday 21 July 2021

Abstract

The ubiquitin system impacts most cellular processes and is altered in numerous neurodegenerative diseases. However, little is known about its role in neurodegenerative diseases due to disturbances of glycogen metabolism such as Lafora disease (LD). In LD, insufficiently branched and long-chained glycogen forms and precipitates into insoluble polyglucosan bodies (Lafora bodies), which drive neuroinflammation, neurodegeneration and epilepsy. LD is caused by mutations in the gene encoding the glycogen phosphatase laforin or the gene coding for the laforin interacting partner ubiquitin E3 ligase malin. The role of the malin-laforin complex in regulating glycogen structure remains with full of gaps. In this review we bring together the disparate body of data on these two proteins and propose a mechanistic hypothesis of the disease in which malin-laforin's role to monitor and prevent over-elongation of glycogen branch chains, which drive glycogen molecules to precipitate and accumulate into Lafora bodies. We also review proposed connections between Lafora bodies and the ensuing neuroinflammation, neurodegeneration and intractable epilepsy. Finally, we review the exciting activities in developing therapies for Lafora disease based on replacing the missing genes, slowing the enzyme – glycogen synthase – that over-elongates glycogen branches, and introducing enzymes that can digest Lafora bodies. Much more work is needed to fill the gaps in glycogen metabolism in which laforin and malin operate. However, knowledge appears already adequate to advance disease course altering therapies for this catastrophic fatal disease.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : E3 ubiquitin ligase, Laforin, Malin, Lafora disease, Gene therapy


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