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Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19 - 30/07/21

Doi : 10.1016/j.therap.2021.01.056 
Noël Zahr a, , 1 , Saik Urien b, 1, Benoit Llopis a, Valérie Pourcher c, Olivier Paccoud c, Alexandre Bleibtreu c, Julien Mayaux d, Estelle Gandjbakhch e, Guillaume Hekimian f, Alain Combes f, Olivier Benveniste g, David Saadoun g, Yves Allenbach g, Bruno Pinna a, Patrice Cacoub g, Christian Funck-Brentano a, Joe-Elie Salem a
a AP–HP, Sorbonne Université, Pitié-Salpêtrière Hospital, Department of Pharmacology and Clinical Investigation Center, INSERM, CIC-1901, Sorbonne Université, Faculty of Medicine, 75013 Paris, France 
b AP–HP, Université de Paris, INSERM, Cochin Hospital, Department of Pediatric and Perinatal Pharmacology, 75014 Paris, France 
c AP–HP, Sorbonne Université, INSERM 1136, Institut Pierre-Louis d’Épidémiologie et de Santé Publique, Pitié-Salpêtrière Hospital, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, 75013 Paris, France 
d AP–HP, Sorbonne Université, Service de Pneumologie, Médecine intensive – Réanimation (Département “R3S”), Groupe Hospitalier Universitaire Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, 75013 Paris, France 
e AP–HP, Sorbonne Université, Service de Cardiologie, Groupe Hospitalier Universitaire Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, 75013 Paris, France 
f AP–HP, Sorbonne Université, Médecine intensive–Réanimation Médicale Groupe Hospitalier Universitaire Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, 75013 Paris, France 
g AP–HP, Sorbonne Université, Pitié-Salpêtrière Hospital, Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Systémiques Rares, 75013 Paris, France 

Corresponding author. Department of Pharmacology & Therapeutic Drug Monitoring, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne Université, AP–HP, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.Department of Pharmacology & Therapeutic Drug Monitoring, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne Université, AP–HP47, boulevard de l’HôpitalParis75013France

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Summary

Background

Hydroxychloroquine (HCQ) dosage required to reach circulating levels that inhibit SARS-Cov-2 are extrapolated from pharmacokinetic data in non-COVID-19 patients.

Methods

We performed a population-pharmacokinetic analysis from 104 consecutive COVID-19 hospitalized patients (31 in intensive care units, 73 in medical wards, n=149 samples). Plasma HCQ concentration were measured using high performance liquid chromatography with fluorometric detection. Modelling used Monolix-2019R2.

Results

HCQ doses ranged from 200 to 800mg/day administered for 1 to 11days and median HCQ plasma concentration was 151ng/mL. Among the tested covariates, only bodyweight influenced elimination oral clearance (CL) and apparent volume of distribution (Vd). CL/F (F for unknown bioavailability) and Vd/F (relative standard-error, %) estimates were 45.9L/h (21.2) and 6690L (16.1). The derived elimination half-life (t1/2) was 102h. These parameters in COVID-19 differed from those reported in patients with lupus, where CL/F, Vd/F and t1/2 are reported to be 68L/h, 2440 L and 19.5h, respectively. Within 72h of HCQ initiation, only 16/104 (15.4%) COVID-19 patients had HCQ plasma levels above the in vitro half maximal effective concentration of HCQ against SARS-CoV-2 (240ng/mL). HCQ did not influence inflammation status (assessed by C-reactive protein) or SARS-CoV-2 viral clearance (assessed by real-time reverse transcription-PCR nasopharyngeal swabs).

Conclusion

The interindividual variability of HCQ pharmacokinetic parameters in severe COVID-19 patients was important and differed from that previously reported in non-COVID-19 patients. Loading doses of 1600mg HCQ followed by 600mg daily doses are needed to reach concentrations relevant to SARS-CoV-2 inhibition within 72hours in60% (95% confidence interval: 49.5–69.0%) of COVID-19 patients.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Hydroxychloroquine, COVID-19, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics


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Vol 76 - N° 4

P. 285-295 - juillet 2021 Retour au numéro
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  • Efficacy of COVID-19 vaccines: From clinical trials to real life
  • Dominique Deplanque, Odile Launay
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  • French organization for the pharmacovigilance of COVID-19 vaccines: A major challenge
  • Clémence Lacroix, Francesco Salvo, Valérie Gras-Champel, Sophie Gautier, Nathalie Massy, Marie-Blanche Valnet-Rabier, Aurélie Grandvuillemin, Céline Mounier, Mehdi Benkebil, Antoine Pariente, Annie-Pierre Jonville-Béra, Joëlle Micallef, French Network of Pharmacovigilance Centres

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