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Tingenone and 22-hydroxytingenone target oxidative stress through downregulation of thioredoxin, leading to DNA double-strand break and JNK/p38-mediated apoptosis in acute myeloid leukemia HL-60 cells - 18/09/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2021.112034 
Ana Carolina B. da C. Rodrigues a, Larissa M. Bomfim a, Sara P. Neves a, Milena B.P. Soares a, b, Rosane B. Dias a, c, Ludmila F. Valverde a, Clarissa A. Gurgel Rocha a, c, Emmanoel V. Costa d, Felipe M.A. da Silva d, Waldireny C. Rocha e, Hector H.F. Koolen f, Daniel P. Bezerra a,
a Gonçalo Moniz Institute, Oswaldo Cruz Foundation (IGM-FIOCRUZ/BA), Salvador, Bahia 40296-710, Brazil 
b SENAI Institute for Innovation in Advanced Health Systems, SENAI CIMATEC, Salvador, BA 41650-010, Brazil 
c Department of Clinical Propaedeutics and Integrated Clinical, Faculty of Dentistry, Federal University of Bahia (UFBA), Salvador, Bahia 40301-155, Brazil 
d Department of Chemistry, Federal University of Amazonas (UFAM), Manaus, Amazonas 69080-900, Brazil 
e Health and Biotechnology Institute, Federal University of Amazonas (UFAM), Coari, Amazonas 69460-000, Brazil 
f Metabolomics and Mass Spectrometry Research Group, Amazonas State University (UEA), Manaus, Amazonas 690065-130, Brazil 

Corresponding author.

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Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is the most lethal form of leukemia. Standard anti-AML treatment remains almost unchanged for decades. Tingenone (TG) and 22-hydroxytingenone (22-HTG) are quinonemethide triterpenes found in the Amazonian plant Salacia impressifolia (Celastraceae), with cytotoxic properties in different histological types of cancer cells. In the present work, we investigated the anti-AML action mechanism of TG and 22-HTG in the AML HL-60 cell line. Both compounds exhibited potent cytotoxicity in a panel of cancer cell lines. Mechanistic studies found that TG and 22-HTG reduced cell growth and caused the externalization of phosphatidylserine, the fragmentation of internucleosomal DNA and the loss of mitochondrial transmembrane potential in HL-60 cells. In addition, pre-incubation with Z-VAD(OMe)-FMK, a pan-caspase inhibitor, prevented TG- and 22-HTG-induced apoptosis, indicating cell death by apoptosis via a caspase-dependent pathway. The analysis of the RNA transcripts of several genes indicated the interruption of the cellular antioxidant system, including the downregulation of thioredoxin, as a target for TG and 22-HTG. The application of N-acetyl-cysteine, an antioxidant, completely prevented apoptosis induced by TG and 22-HTG, indicating activation of the apoptosis pathway mediated by oxidative stress. Moreover, TG and 22-HTG induced DNA double-strand break and phosphorylation of JNK2 (T183/Y185) and p38α (T180/Y182), and co-incubation with SP 600125 (JNK/SAPK inhibitor) and PD 169316 (p38 MAPK inhibitor) partially prevented apoptosis induced by TG and 22-HTG. Together, these data indicate that TG and 22-HTG are new candidate for anti-AML therapy targeting thioredoxin.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Highlights

TG and 22-HTG induce caspase-mediated apoptotic cell death.
TG and 22-HTG target oxidative stress through downregulation of thioredoxin.
TG and 22-HTG cause DNA damage.
TG and 22-HTG cause JNK/p38-mediated apoptosis.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Tingenone, 22-hydroxytingenone, Thioredoxin, Oxidative stress, Apoptosis, AML


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Vol 142

Article 112034- octobre 2021 Retour au numéro
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