Surdosage pédiatrique en N-desméthylclobazam en raison d’une interaction avec le cannabidiol - 20/09/21
, Touria Mernissi 1, Camille Andre 1, Youssef Bennis 1, Jean-Michel Gaulier 2, Valerie Gras 3, Kamel Masmoudi 3, Loic Hery 4, Anne-Sophie Lemaire-Hurtel 1Résumé |
Objectifs |
Nous rapportons un cas d’interaction entre le clobazam et le cannabidiol (CBD) ayant conduit à un surdosage en N-desméthylclobazam chez une enfant.
Méthode |
Une fillette de 10 ans est suivie pour un syndrome de Lennox-Gastaut. Son traitement antiépileptique comprend de la lamotrigine (25mg×2/j), de l’acide valproïque (250mg×2/j), du clobazam (10mg×2/j) et du CBD (20mg/kg/j). Elle est admise en urgence dans un contexte d’altération de son état général évoluant depuis 3 semaines avec un état de conscience fluctuant incluant une somnolence importante. Le scanner cérébral ne retrouve pas d’anomalie, et l’électroencéphalogramme présente un tracé globalement ralenti mais sans graphoélément épileptique.
Des dosages sériques de clobazam et de son métabolite actif, le N-desméthylclobam, de lamotrigine et d’acide valproïque sont prescrits pour rechercher un surdosage. En parallèle, un criblage toxicologique sanguin par LC-MS/MS est réalisé afin d’écarter la prise d’autres xénobiotiques. Les concentrations sanguines de CBD sont secondairement déterminées par LC-MS/MS.
Résultats |
En dehors des traitements antiépileptiques, le criblage toxicologique sanguin ne détecte aucun médicament, ni aucun autre produit stupéfiant ou toxique dans l’échantillon. Les concentrations sériques résiduelles de lamotrigine et d’acide valproïque mesurées à 5,1mg/L et 92mg/L, respectivement, sont compatibles avec celles habituellement décrites dans un contexte thérapeutique.
Les dosages sériques résiduels du clobazam et de son métabolite actif objectivent une concentration thérapeutique en clobazam (276μg/L) et une concentration supra-thérapeutique en N-desméthylclobazam (6580μg/L). Le ratio métabolique (23,8) est augmenté par rapport à ceux usuellement observés (10, en moyenne) chez les métaboliseurs extensifs du CYP2C19 [1]. La concentration en CBD est déterminée à 53μg/L dans le même prélèvement sanguin initial.
La probable interaction médicamenteuse entre le clobazam et le CBD conduit l’équipe médicale à suspendre le traitement par CBD et à diminuer de moitié la posologie du clobazam avant de l’arrêter. Les concentrations en clobazam et celles de son métabolite, mesurées à H24 de la diminution de posologie du clobazam et à j4 de l’arrêt du CBD, sont respectivement à 111μg/L et à 6010μg/L. Les mêmes analyses, conduites à H24 de l’arrêt du clobazam et à j7 de l’arrêt du CBD révèlent la présence de CBD à 15μg/L, de clobazam à 13μg/L et de N-desméthylclobazam à 4921μg/L. Cette diminution des concentrations, secondaire à l’arrêt du CBD et du clobazam, est corrélée à une amélioration progressive de l’état de conscience de l’enfant.
Le clobazam est métabolisé par les iso-enzymes du CYP450 : majoritairement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP2B6 [2]. Son métabolite principal, le N-desméthylclobazam, est exclusivement métabolisé par le CYP2C19. Une accumulation sélective du métabolite avec une majoration du risque de toxicité peut s’expliquer par un polymorphisme génétique du CYP2C19 entraînant un déficit d’élimination du N-desméthylclobazam, et/ou l’association à un inducteur du CYP3A4 ou à un inhibiteur du CYP2C19. Concernant ce second point, l’enfant est effectivement traitée dans le cadre de son épilepsie par du CBD, molécule inhibitrice du CYP2C19. Les concentrations de CBD mesurées à l’admission sont de l’ordre de celles décrites à l’état d’équilibre chez des enfants traités par du CBD à 20mg/kg/J dans le cadre du traitement d’un syndrome de Lennox–Gastaut [3].
Conclusion |
Dans l’ensemble, nos résultats sont en faveur d’un surdosage en N-desméthylclobazam secondaire à une interaction avec le CBD, molécule inhibitrice du CYP2C19. Toute association du CBD à des médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être prise en compte afin d’éviter la survenue d’effets indésirables graves.
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Vol 33 - N° 3S
P. S30 - septembre 2021 Retour au numéro
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