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Cinq cas de Mort Inattendue du Nourrisson (MIN) chez des enfants traités par propranolol pour des hémangiomes - 20/09/21

Doi : 10.1016/j.toxac.2021.06.054 
Antoine Coquerel 1, , Lydia Pathmanathan 2, Celine Garnier-Jardin 3, Magalie Loilier 4, Alina Arion 5, Anne-Sophie Trentesaux 6, Pascale Maragnes 7, Roderic Phillips 2, Anne Dompmartin 8
1 Pharmacologie, Université de Caen-Normandie, Caen, France 
2 Dermatologie, The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia 
3 Médecine Légale, CHU de Caen, Caen, France 
4 Lab. Pharmacologie-Toxicologie, CHU de Caen, Caen, France 
5 Pédiatrie, CHU de Caen, Caen, France 
6 Pédiatrie & Centre Régional MIN, CHU de Caen, Caen, France 
7 Unité de Cardio-pédiatrie, CHU de Caen, Caen, France 
8 Dermatologie, CHU de Caen, Caen, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Objectifs

L’hémangiome est une tumeur vasculaire bénigne qui atteint 4 % à 10 % des nouveau-nés. Depuis 13 ans le propranolol est devenu le traitement de 1ère intention des hémangiomes [1] bien que cet effet ait été découvert par hasard chez des enfants traités pour des indications cardiaques. À ce jour un seul cas de MIN a été publié, par les autorités de santé du Canada. Nous rapportons 5 autres cas mondiaux de nourrissons décédés de MIN alors qu’ils recevaient du propranolol depuis plusieurs semaines. Les causes de MIN/SIDS (Sudden Infant Death Syndrome) sont complexes et font appel à un modèle dit de ‘triple risque’ [2] associant causes congénitales, environnement et facteurs déclenchants. Le propranolol pourrait-il être un facteur favorisant la MIN ?

Méthode

Des experts Français et Australiens des hémangiomes infantiles ont réuni les différents cas recueillis dans les banques de pharmacovigilance de France, de l’EMA et d’Australie. Retournant aux données sources ils ont repris l’ensemble des analyses recommandées pour les cas de MIN/SIDS ont été effectués, incluant l’analyse des facteurs de risques dont les antécédents néonataux et les circonstances de la mort, ainsi que les résultats des autopsies et la mesure des concentrations de propranolol dans le sang post-mortem.

Résultats

Dans les 5 cas l’indication du propranolol était formelle du fait de la croissance de l’hémangiome certains étant devenus ulcéro-hémorragiques. Quatre des enfants sont nés à terme l’autre à 35 semaines. Toutes les analyses bactériologiques et virales étaient négatives à l’exception d’un pneumocoque, peut-être artéfactuel. Les dépistages toxicologiques ont été négatifs et dans les 3 cas où le dosage du propranolol a été effectué ; concentration la plus élevée 98μg/L (Valeurs de références des études cliniques de phases de II-III : moyenne de 79μg/L±25 % à 2h après la prise de 1,5mg/kg). Quatre de ces décès sont inexpliqués et sont classés en MIN/SIDS ; le 5è décès est survenu après une hypoxie sévère au décours d’une bronchiolite dans un contexte d’hypopituitarisme et malformations mineures multiples. Excepté ce cas malformatif les examens nécropsiques n’ont pas révélé d’anomalies congénitales et en revanche des signes typiques de MIN tels œdème pulmonaire et cérébral, et des suffusions hémorragiques pétéchiales sur les poumons et le thymus.

Conclusion

Lors des études d’AMM, les 2 doses étudiées de 1 et 3mg/kg ont montré des effets similaires en termes d’efficacité et d’effets indésirables. L’indication repose sur la croissance de certains angiomes pendant les premiers mois de la vie, âge qui est aussi celui de la MIN. Dans des études physiopathologiques sur les MIN, un manque de PNMT (phényl-N-méthyl-transférase) a été observé dans les centres respiratoires des MIN totalement inexpliquées [3]. Les cas colligés de MIN traités par propranolol semblent peu nombreux en regard du nombre estimé des nourrissons traités ce qui laisse supposer une simple coïncidence. Néanmoins ils pourraient révéler un effet indésirable grave lié à la lipophilie de ce bêta-bloquant. Le propranolol peut diffuser aux centres respiratoires des nourrissons à la période de maturation des cellules adrénergiques du tronc cérébral induit alors un risque temporaire d’apnée et/ou d’absence de réaction d’éveil.

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Plan


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Vol 33 - N° 3S

P. S43 - septembre 2021 Retour au numéro
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