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Andrographolide sulfonate attenuates alveolar hypercoagulation and fibrinolytic inhibition partly via NF-κB pathway in LPS-induced acute respiratory distress syndrome in mice - 09/10/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2021.112209 
Hong Qian a, b , Huilin Yang a , Xiang Li a , Guixia Yang a , Xinghao Zheng a , Tianhui He a , Shuwen Li a , Bo Liu a , Yanqi Wu a , Yumei Cheng a , Feng Shen a,
a Department of Intensive Care Unit, Guizhou Medical University Affiliated Hospital, Guiyang 550001, China 
b Department of Intensive Care Unit, The Second People's Hospital of Guiyang, 550001, China 

Corresponding author.

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Abstract

Background

Alveolar hypercoagulation and fibrinolytic inhibition are important characteristics during acute respiratory distress syndrome (ARDS), and NF-κB p65 signaling pathway is involved to regulate these pathophysiologies. We hypothesize that targeting NF-κB signal pathway could ameliorate alveolar hypercoagulation and fibrinolyitc inhibition, thus attenuating lung injury in ARDS.

Purpose

We explore the efficacy and the potential mechanism of andrographolide sulfonate (Andro-S) on alveolar hypercoagulation and fibrinolytic inhibition in LPS-induced ARDS in mice.

Methods

ARDS was made by lipopolysaccharide (LPS) inhalation in C57BLmice. Andrographolide sulfonate (2.5, 5 and 10 mg/kg) was intraperitoneally given to the mice (once a day for three consecutive days) before LPS administration. NEMO binding domain peptide (NBD), an inhibitor of NF-κB, was used as the positive control and it replaced Andro-S in mice of NBD group. Mice in normal control received saline instead of LPS. Lung tissues and bronchoalveolar lavage fluid (BALF) were collected for analysis of alveolar coagulation, fibrinolytic inhibition as well as of pulmonary inflammatory response after 8 h of LPS inhalation. NF-κB signal pathway in lung tissue was simultaneously determined.

Results

Andro-S dose-dependently inhibited tissue factor (TF) and plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 expressions either in mRNA or in protein in lung tissue of ARDS mice, and it also decreased the concentrations of TF, PAI-1, thrombin-antithrombin complex (TAT), procollagen peptide type Ⅲ (PⅢP) while promoting the production of activated protein C (APC) in BALF. Meanwhile, Andro-S effectively inhibited inflammatory response (interleukin 1β and myeloperoxidase) induced by LPS. LPS stimulation dramatically activated NF-κB signal pathway, indicated by increased expressions of phosphorylation of p65 (p-p65), p-IKKα/β and p-IκBα and the higher p65-DNA binding activity, which were all dose-dependently reversed by Andro-S. Andro-S and NBD presented similar efficacies.

Conclusions

Andro-S treatment improves alveolar hypercoagulation and fibrinolytic inhibition and attenuates pulmonary inflammation in LPS-induced ARDS in mice partly through NF-κB pathway inactivation. The drug is expected to be an effective choice for ARDS.

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Graphical Abstract




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Highlights

Pulmonary inflammation, alveolar hypercoagulation and fibrinolysis inhibition are critical in ARDS.
NF-κB signal pathway regulates these pathophysiologies.
Andrographolide sulfonate efficiently attenuates pulmonary inflammation and improves hypercoagulation in ARDS.
The mechanism of Andrographolide sulfonate is partly via NF-κB inactivation.
Andrographolide sulfonate is expected to be new target in ARDS.

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Abbreviations : ARDS, Andro-S, HE, TF, PAI-1, BALF, APC, TAT, AECⅡ, LPS, ELISA, NBD, PⅢP, ECMO, LIS

Keywords : Andrographolide sulfonate, Acute respiratory distress syndrome, Alveolar hypercoagulation, Pulmonary inflammation, NF-κB


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