En raison de l’oncogenèse induite par les rayons ultraviolets, la charge mutationnelle tumorale est classiquement élevée dans les mélanomes cutanés. Elevée, elle est un biomarqueur prédictif de réponse aux anti-PD-1, mais une telle richesse mutationnelle peut au contraire faciliter l’émergence précoce de clones résistants sous thérapies ciblées. Nous avons émis l’hypothèse que la survie post immunothérapie vs thérapies ciblées en 1^e intention dans le mélanome avancé peut varier selon du profil de photo exposition du site de survenue du mélanome primitif.

Dans le cadre de Melbase, biobanque multicentrique française dédiée au suivi prospectif des mélanomes non résécables de stade III/IV, tous les patients atteints d’un mélanome cutané primitif connu, ayant reçu un traitement systémique de 1^e intention par immunothérapie ou thérapie ciblée entre 2013 et 2019 ont été inclus. Les critères de jugement étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

Neuf cent soixante treize patients ont reçu une monothérapie anti-PD-1 (n=466), anti-CTLA-4 (n=143), l’association des deux (n=118), dabrafénib+tramétinib (n=187) ou vémurafénib+cobimétinib (n=59). Les caractéristiques des patients au début du traitement étaient : sexe masculin (62 %), âge médian 62 ans, BRAFwt (58 %), stade AJCC IV (84 %), métastases cérébrales (18 %), ECOG 0-1 (84 %) et LDH normaux (52 %). Le suivi médian était de 15,5 mois. Le mélanome primitif était localisé en peau chroniquement photo-exposée (G1 : tête cou, n=175), en peau exposée par intermittence (G2 : tronc, bras, jambes, n=615), ou en zone non photo-exposée (G3 : paumes, plantes, n=65). La médiane de SSP était significativement meilleure pour le groupe G1 sous anti-PD-1 (8,7 mois vs 3,3 et 3,4 mois pour G2 et G3, respectivement) (p=0,011), tandis que la SSP semblait meilleure pour le groupe G3 sous thérapies ciblées (19,2 mois vs 8,1 et 6 mois pour G2 et G1) (p=0,31), non significativité possiblement liée au faible effectif G3 traité par thérapie ciblée (n=8). La SSP ne différait pas significativement entre groupes sous ipilimumab. De même, la médiane de SG était significativement plus élevée pour le groupe G1 post anti PD-1 en 1^e ligne (45,6 mois vs 31,6 et 21,4 mois pour G2 et G3) (p=0,04), par opposition à la médiane de SG observée post thérapies ciblées (19,5 mois vs 16,3 et 21,1 mois pour G1, G2 et G3 respectivement).

Notre étude suggère que les anti-PD-1 en première intention sont particulièrement recommandés en contexte de mélanome primitif survenu en zone chroniquement exposée au soleil. En revanche, les patients dont le mélanome provient d’une zone non-photo-exposée pourraient bénéficier davantage d’une thérapie ciblée de 1^e intention lorsque cela est possible (présence de mutation BRAF), mais ce résultat reste à confirmer par des recherches ultérieures.