EZH2, une cible thérapeutique potentielle pour le carcinome à cellules de Merkel - 20/11/21
Résumé |
Introduction |
Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est un cancer rare et agressif. En 2008, l’intégration du Polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV) ainsi que l’expression des deux oncogènes viraux ont été identifiés comme les déterminants oncogéniques majeurs de ce cancer. Plus récemment, l’expression d’EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2), une histone méthyltransférase impliquée dans l’agressivité de plusieurs cancers solides, a été observée dans les tumeurs de CCM. Dans ce contexte, notre hypothèse de travail est que l’expression d’EZH2 pourrait être induite par les oncogènes viraux et représenter une cible thérapeutique.
Matériel et méthodes |
Afin de tester cette hypothèse, l’expression d’EZH2 et sa cible H3K27me3 ont été évaluées selon un score semi-quantitatif par immunohistochimie sur un tissue-micro-array (TMA) incluant les tumeurs de 167 patients issus d’une cohorte multicentrique. D’autre part, l’impact in vitro sur la viabilité cellulaire de l’inhibition de l’activité d’EZH2 par deux inhibiteurs chimiques (tazémétostat ou GSK343) ou par ARN interférence dans des lignées cellulaires de CCM (WaGa et Peta) a été évaluée par analyse du cycle cellulaire au propidium iodide et analyse de l’apoptose. Enfin, l’effet in vivo du GSK343 a été évalué sur un modèle murin de xénogreffe de CCM traité quotidiennement par voie intrapéritonéale (10mg/kg).
Résultats |
L’analyse du TMA a confirmé la surexpression (marquage modéré/fort) d’EZH2 dans la plupart des tumeurs de CCM (n=125/167, 74,8 %), corrélée à des niveaux forts de H3K27me3 (p=0,009). Des niveaux d’expression plus élevés d’EZH2 ont été mis en évidence dans les tumeurs MCPyV-positives par rapport aux tumeurs MCPyV-négatives (p=0,022) suggérant une possible induction de l’expression d’EZH2 par les oncogènes viraux. De plus, de hauts niveaux d’expression d’EZH2 étaient associés à un mauvais pronostic (analyse univarié de la survie sans récidive). L’inhibition d’EZH2 in vitro conduisait à une mort cellulaire dans les deux lignées de CCM par rapport à une lignée de kératinocytes (HaCaT) ne surexprimant pas EZH2. In vivo, une réduction tumorale a été observée après traitement au GSK343.
Discussion |
La surexpression d’EZH2 dans les tumeurs de CCM suggère que cette enzyme de régulation épigénétique peut constituer une potentielle cible thérapeutique. De plus, les données in vitro et in vivo montrent une activité antitumorale de l’inhibition d’EZH2. Des expériences complémentaires pour confirmer le rôle d’EZH2 dans l’agressivité tumorale sont en cours afin de confirmer et caractériser son implication.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Carcinome à cellules de Merkel, Épigénétique, EZH2
Plan
Vol 1 - N° 8S1
P. A64 - décembre 2021 Retour au numéro
Article précédent
- Les inhibiteurs de checkpoint immunitaires sont associés à une amélioration de la survie chez des patients atteints de carcinome de Merkel avancé ou métastatique : résultats d’une cohorte en vie réelle de 98 patients
- Antoine Marchand, Cassandre Pottier, Thibault Kervarrec, Julie Cassecuel, Brigitte Dreno, Yannick Le Corre, Agnès Caille, Charlée Nardin, François Aubin, Ewa Wierzbiecka Hainault, Guido Bens, Nathalie Beneton, Monica Dinulescu, Philippe Saiag, Astrid Blom, Mahtab Samimi
- Étude VESTIBULE : efficacité des injections de toxine botulique dans le traitement des vestibulodynies provoquées
- Fabien Pelletier, Aurélie Gerazime, Chrystelle Vidal, Gérard Amarenco, François Aubin, Bernard Parratte
Bienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
L’accès au texte intégral de cet article nécessite un abonnement.
Déjà abonné à cette revue ?