Le pronostic des patients (pts) atteints de AdvSM est péjoratif. Dans l’étude de phase 1 EXPLORER, ava, un inhibiteur puissant et sélectif de KIT D816V, a induit des réponses rapides et durables chez les pts atteints d’AdvSM, indépendamment de tout traitement antérieur. PATHFINDER (NCT03580655) est une étude de phase 2 ouverte, à un seul bras, portant sur l’ava chez des pts atteints d’AdvSM.

Étaient inclus les pts (≥18 ans) ayant une AdvSM, confirmée de manière centralisée. L’analyse intermédiaire a été réalisée auprès de 32 pts évaluables pour le critère principal, le taux de réponse global (ORR ; selon les critères mIWG-MRT-ECNM, hypothèse nulle 28 % selon l’efficacité antérieure de la midostaurine, un inhibiteur moins puissant et sélectif). La variation moyenne du score total des symptômes (TSS) et la sécurité représentaient les critères d’évaluation secondaires.

Sur 62 pts qui ont commencé le traitement par ava par voie orale principalement à 200mg une fois par jour, 52 (84 %) sont restés sous traitement. 31 % avaient un ECOG PS 2-3 et 68 % avaient déjà reçu un traitement systémique (55 % avec la midostaurine). Le critère d’évaluation principal a été atteint avec un ORR de 75 % (IC 95 % 57-89) chez 32 pts évaluables ORR (p=1,6×10⁻⁹, suivi médian 10,4 mois), dont 6 (19 %) ayant obtenu une rémission clinique complète avec récupération hématologique partielle. Les ORR étaient respectivement de 82 % (14/17) et 67 % (10/15) chez les pts avec et sans midostaurine préalable. Le délai médian de réponse était de 2 mois (0,3-12). La survie globale médiane (OS) dans la population évaluable pour l’ORR n’a pas été atteinte ; l’OS estimée à 12 mois était de 86 %. À l’inclusion le TSS moyen était de 18,3 (n=56), des améliorations rapides ont été maintenues jusqu’au cycle 11 (réduction moyenne de 36 %, p<0,001), avec une diminution moyenne de 9,8 points (n=22). Les effets indésirables (EI ; tout grade, grade≥3) fréquents (≥25 %) ont été les œdèmes périphériques (50 %, 3 %) et périorbitaires (35 %, 3 %), la thrombocytopénie (32 %, 8 %) et l’anémie (29 %, 16 %). Dans l’ensemble, 3 (5 %) pts ont arrêté le traitement en raison d’un EI lié au traitement et 3 (5 %) pts en raison de la progression de la maladie, dont 1 pt ayant une transformation en leucémie myéloïde aiguë. Un hématome sous-dural de grade 4 est survenu chez un (2 %) pt présentant une thrombocytopénie sévère au départ. Ultérieurement les pts présentant une thrombocytopénie sévère (plaquettes<50×10⁹/L) n’ont plus été inclus dans l’étude.

L’ava à la dose initiale de 200mg par jour a induit des réponses rapides et durables et a amélioré de manière significative les symptômes chez les pts atteints d’AdvSM. Ava a été globalement bien toléré et peu de pts ont interrompu le traitement en raison d’EI.