L’infection à SARS-CoV-2 conduit à une variabilité inter-individuelle importante. Nous avons identifié que des défauts génétiques de l’immunité lié aux interférons de type 1, TLR3 et IRF7-dépendants, peuvent être la cause de formes sévères de pneumopathie à COVID-19. Les patients déficients en AIRE, souffrent d’APS-1 et produisent de nombreux autoanticorps (auto-Ac), notamment les anti-IFNs de type I. Étonnamment, chez les patients avec des formes sévères de pneumopathie à COVID-19, nous avons trouvé qu’au moins 10 % d’entre eux avaient des auto-Ac IgG neutralisants 10ng/mL d’IFN-w, d’IFN-a2. Ces auto-Ac neutralisent la capacité des IFNs de type I de bloquer l’infection à SARS-CoV-2 in vitro, et ont été retrouvé dans des plasmas de donneurs convalescents. Nous avons également trouvé des auto-Ac neutralisants des doses 100 fois moindres, donc plus physiologiques chez au moins 15 % des patients avec des formes sévères de pneumopathie à COVID-19, notamment chez 21 % des patients de plus de 80 ans. Enfin, dans un échantillon de 33 352 individus non infectés de la population générale, notamment des donneurs de sang de l’EFS, la prévalence des auto-Ac neutralisants les doses fortes d’IFNs de type I augmente avec l’âge. La proportion d’individus porteurs d’auto-Ac neutralisants des concentrations d’IFN 100 fois plus faibles étaient encore plus élevée. Le dépistage des donneurs de sang et de plasma convalescent pourrait avoir un impact thérapeutique. Les auto-Ac anti-IFNs de type I précèdent l’infection à SARS-CoV-2, augmentent de façon importante après 70 ans, et expliquent au moins 20 % des formes fatales et des formes sévères de COVID-19 chez les individus de plus de 80 ans.