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Neutrophil extracellular traps induced by pro-inflammatory cytokines enhance procoagulant activity in NASH patients - 12/01/22

Doi : 10.1016/j.clinre.2021.101697 
Jingwen Du a, Jinming Zhang b, Xiaojing Chen a, Shuoqi Zhang c, Cong Zhang a, Huan Liu a, Yueyue Li a, Mengdi Li a, Xiaoming Wu a, Mengqi Xiang a, Chengyue Wang a, Langjiao Liu a, Chunli Wang a, Shaohong Fang d, , Jialan Shi a, e, f,
a Department of Hematology, The First Affiliated Hospital, Harbin Medical University, 23 Youzheng Street, Nangang District, Harbin, Heilongjiang, China 
b Department of Hematology and Rheumatology, The Fourth Affiliated Hospital, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China 
c Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China 
d The Key Laboratory of Myocardial Ischemia, Ministry of Education, Harbin, Heilongjiang, China 
e Department of Research, VA Boston Healthcare System, Harvard Medical School, Boston, MA, USA 
f Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, 1400 VFW Parkway, West Roxbury, Boston, MA 02132, USA 

Corresponding authors.

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Highlights

Our objectives were to study the NETs formation in NASH patients and to evaluate its procoagulant activity.
Inflammatory cytokines promote NETs formation leading to procoagulant activity in NASH patients.
NETs derived from NASH could dramatically shorten coagulation time and markedly increased the fibrin formation and TAT complexes.
NASH-NETs convert HUVECs to procoagulant and pro-inflammatory phenotypes.
Our findings demonstrated that NETs might play a important role in procoagulant activity in NASH, providing an ideal therapeutic strategy for attenuating inflammation and preventing the pathological hypercoagulable state of NASH patients.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Background

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients are at a high risk of developing venous thromboembolism, with a high rate of morbidity and mortality. The role of neutrophil extracellular traps (NETs) in procoagulant activity (PCA) in patients with NASH remains unclear. Our study aimed to investigate the formation of NETs in NASH patients stimulated by specific pro-inflammatory factors. Moreover, we evaluated the pivotal role of NETs in the induction of hypercoagulability in NASH and the interaction between NETs and endothelial injury.

Method

The levels of the NETs biomarkers were evaluated in the plasma samples of 27 NASH patients and 18 healthy subjects. The formation of NETs was visualized using immunofluorescence microscopy. The PCA of the NETs was assessed using coagulation time, purified coagulation complex, and fibrin formation assays. Confocal microscopy was further used to evaluate the interactions between the NETs and HUVECs.

Results

The levels of NETs markers in the plasma of NASH patients were significantly higher than healthy controls. NETs derived from NASH enhanced thrombin and fibrin formation and significantly reduced CT (p<0.05). The mixture of IL-6 and TNF-α triggered the NETs release in the plasma rather than them alone. Additionally, the NETs exerted cytotoxic effects on the endothelial cells, converting them to a procoagulant and pro-inflammatory phenotype, and DNase I could reverse these effects.

Conclusion

Our results revealed the primary role of NETs in promoting the hypercoagulable state in NASH patients. Methods that prevent the formation of NETs may be a novel approach for the prevention and treatment of NASH.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abbreviations : NASH, NETs, PCA, NAFLD, CVD, VTE, CT, BMI, AST, ALT, TBil, TC, TG, HDL, LDL, PT, aPTT, PAI-1

Keywords : neutrophil extracellular traps, procoagulant activity, NASH, inflammatory factors


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Vol 46 - N° 1

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