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Mécanismes de régulation de l’activité du récepteur HER2 par FHIT dans le cancer du poumon - 09/03/22

Doi : 10.1016/j.rmr.2022.02.020 
T. Ponchel 1, , J. Da Silva 1, A. Brisebarre 1, N. Lalun 1, A. Germain 1, S. Dedieu 2, M. Polette 1, 3, B. Nawrocki-Raby 1
1 Université de Reims Champagne Ardenne, Inserm, P3Cell UMR-S 1250, SFR CAP SANTE, Reims, France 
2 Université de Reims Champagne Ardenne, CNRS, MEDyC UMR 7369, SFR CAP SANTE, Reims, France 
3 CHU de Reims, hôpital Maison Blanche, laboratoire de pathologie, Reims, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

FHIT (Fragile Histidine Triad) est fréquemment inactivé dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Nous avons précédemment montré que la perte de cette protéine entraine l’activation du récepteur HER2. L’objectif de cette étude est de comprendre les mécanismes de régulation de l’activité du récepteur HER2 par FHIT. À la recherche de partenaires membranaires d’HER2, nous nous sommes intéressés au récepteur d’endocytose LRP-1 (Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 1) identifié comme cible potentielle par RNA-seq.

Méthodes

L’invalidation de FHIT dans deux lignées pulmonaires (HBE4 et A549) a été réalisée transitoirement par des siRNA spécifiques ou de manière stable via la technique CRISPR-Cas9. Les conséquences de cette invalidation sur l’expression de LRP-1 ont été analysées par RT-qPCR, par western-blot et par Proximity Ligation Assay (PLA). L’étude de la localisation de FHIT, pHER2 et LRP-1 a été réalisée par immunohistochimie sur coupes sériées de cas de CBNPC. Une corrélation d’expression de FHIT et LRP-1 a été recherchée dans des bases de données publiques de CBNPC.

Résultats

Dans un premier temps, nous avons montré que l’inactivation de FHIT induit une augmentation du taux de LRP-1 au niveau transcriptomique et protéique. Les expériences de PLA ont révélé une interaction entre HER2 et LRP-1 d’autant plus fréquente dans les cellules invalidées pour FHIT. Par immunohistochimie, nous avons observé des massifs tumoraux de CBNPC présentant une perte d’expression de FHIT et une co-surexpression de pHER2 et LRP-1. Enfin, l’interrogation de databases (LUAD database : OncoSG, Nat Genet 2020 ; TCGA, Nature 2014) a mis en évidence une corrélation négative entre l’expression de FHIT et de LRP-1.

Conclusion

Ces résultats confortent l’hypothèse de la participation de LRP-1 aux mécanismes d’activation d’HER2 dans un contexte de perte de FHIT.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mot clé : Cancer


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Vol 39 - N° 2

P. 116 - février 2022 Retour au numéro
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  • Marqueurs de recrutement et d’activation macrophagiques et réponse au traitement des cancers bronchiques non à petites cellules
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