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Senescence and oxidative stress toxicities induced by lamivudine and tenofovir in Drosophila melanogaster - 23/06/22

Sénescence et toxicités du stress oxydatif induites par la lamivudine et le ténofovir chez Drosophila melanogaster

Doi : 10.1016/j.pharma.2022.02.006 
W. M Iorjiim a, , S. Omale a, b, M.A. Etuh d, A. Ubani c, E. T Alemika b, c, S.S. Gyang a
a Department of Pharmacology and Toxicology, University of Jos, Jos, Nigeria 
b Africa Centre of Excellence in Phytomedicine Research and Development, University of Jos, Jos, Nigeria 
c Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, University of Jos, Jos, Nigeria 
d Department of Zoology (Applied Entomology and Parasitology), University of Jos, Jos, Nigeria 

Corresponding author.
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Thursday 23 June 2022

Highlights

Lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate are used in combination for the management of Hepatitis B and human immunodeficiency virus infection.
These drugs at low concentration showed toxic effects in Drosophila melanogaster. The administration of both drugs through oral route increased mortality, climbing deficits and antioxidant defence deficits in fruit flies.
These observed toxicities require further research for possible pharmacological intervention.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Background

Lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate act against the replication of hepatitis B and human immunodeficiency viruses via inhibition of the reverse transcriptase enzyme activity, thereby preventing the synthesis of viral DNA. Chronic administration of these drugs has been associated with toxicities, including senescence, oxidative stress and premature death. A study of these toxicities in Drosophila melanogaster, which share 75% genomic similarity with humans could help to develop a pharmacologic intervention.

Methods

Susceptibility of Dmelanogaster for lamivudine and tenofovir-induced toxicities were investigated. First, flies (≤3 days old) were fed with drugs-supplemented diet at varying concentrations (1mg to 300mg/10-gram diet) or distilled water for seven days to determine LD50. Secondly, five groups of 60 flies were fed with four concentrations of test drugs: 2.9mg, 5.82mg, 11.64mg and 23.28mg each per 10-gram diet for 28 days survival and lifespan assays. Then 5-day treatment plan was utilized to determine drugs toxicities on climbing ability and some biomarkers of oxidative stress. Finally, molecular docking was carried out using the Auto-dock vina mode to predict the biological interactions between the test drugs and Dmelanogaster acetylcholinesterase (AChE) or glutathione-S-transferase (GST).

Results

The LD50 of lamivudine or tenofovir was 47.07 or 43.95mg/10g diet, respectively. Each drug significantly (P<0.05) reduced the survival rate, longevity and climbing performance of the flies dose-dependently. These drugs also altered levels of biochemical parameters: AChE, GST, superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), total thiol (T–SH), and malondialdehyde (MDA) of the flies significantly (P<0.05). In silico molecular analysis showed that the test drugs interacted with significantly (P<0.05) higher binding affinities at the same catalytic sites of Dmelanogaster GST and AChE compared with substrates (glutathione or acetylcholine).

Conclusion

The significant lamivudine and tenofovir-induced toxicities observed as increased mortality, climbing deficits and compromised antioxidant defence in Dmelanogaster demands further research for possible pharmacological intervention.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Contexte

La lamivudine et le fumarate de ténofovir disoproxil agissent contre la réplication des virus de l’hépatite B et de l’immunodéficience humaine via l’inhibition de l’activité enzymatique de la transcriptase inverse, empêchant ainsi la synthèse de l’ADN viral. L’administration chronique de ces médicaments a été associée à des toxicités, notamment la sénescence, le stress oxydatif et la mort prématurée. Une étude de ces toxicités chez Drosophila melanogaster, qui partagent 75 % de similitude génomique avec l’homme, pourrait aider à développer une intervention pharmacologique.

Méthodes

La sensibilité de Dmelanogaster à la lamivudine et aux toxicités induites par le ténofovir a été étudiée. Tout d’abord, les mouches (âgées de3jours) ont été nourries avec un régime supplémenté en médicaments à des concentrations variables (1mg à 300mg/10 grammes de régime) ou de l’eau distillée pendant sept jours pour déterminer la DL50. Deuxièmement, cinq groupes de 60 mouches ont été nourris avec quatre concentrations de médicaments testés: 2,9mg, 5,82mg, 11,64mg et 23,28mg chacun par régime de 10 grammes pour des tests de survie et de durée de vie de 28jours. Ensuite, un plan de traitement de 5jours a été utilisé pour déterminer les toxicités des médicaments sur la capacité d’escalade et certains biomarqueurs du stress oxydatif. Enfin, l’amarrage moléculaire a été réalisé en utilisant le mode Auto-dock vina pour prédire les interactions biologiques entre Dmelanogaster acétylcholinestérase (AChE) et la glutathion-S-transférase (GST).

Résultats

La DL50 de la lamivudine ou du ténofovir était de 47,07 ou 43,95mg/10g de régime, respectivement. Chaque médicament a réduit significativement (p<0,05) le taux de survie, la longévité et les performances d’escalade des mouches en fonction de la dose. Ces médicaments ont également modifié les niveaux de paramètres biochimiques : AChE, GST, superoxyde dismutase (SOD), catalase (CAT), thiol total (T–SH) et malondialdéhyde (MDA) des mouches de manière significative (p<0,05). L’analyse moléculaire in silico a montré que les médicaments testés interagissaient avec des affinités de liaison significativement plus élevées (p<0,05) aux mêmes sites catalytiques de Dmelanogaster GST et AChE par rapport aux substrats (glutathion ou acétylcholine).

Conclusion

Les toxicités significatives induites par la lamivudine et le ténofovir observées comme une mortalité accrue, déficit locomoteur et une défence antioxydante compromise chez Dmelanogaster nécessitent des recherches supplémentaires pour une éventuelle intervention pharmacologique.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Lamivudine, Tenofovir, Senescence, Drosophila melanogaster, Oxidative stress

Mots clés : Lamivudine, Ténofovir, Sénescence, Drosophila melanogaster, Stress oxydatif


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