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Physicochemical and microbiological stability of insulin eye drops in an artificial tear vehicle used in the treatment of refractory neurotrophic keratopathy - 30/07/22

Stabilité physico-chimique et microbiologique d’un collyre à l’insuline utilisé dans le traitement de la kératopathie neurotrophique réfractaire

Doi : 10.1016/j.jfo.2022.04.008 
M.H. Le Nguyen b, M.S Naoum a, C. Andre c, L. Lethier c, S. Limat b, d, C. Fagnoni-Legat b, Y. Guillaume b, c, A.S. Gauthier a, , e, d
a Service d’ophtalmologie, CHU Jean Minjoz, 2 boulevard Fleming, 25030 Besançon, France 
b Pôle pharmaceutique, CHU Jean Minjoz, 2 boulevard Fleming, 25030 Besançon, France 
c Pôle chimie analytique et physique, EA 481 « Neurosciences Intégratives et Cliniques », UFR Santé, université Bourgogne Franche-Comté, 25030 Besançon, France 
d Inserm, EFS BFC, UMR 1098, université Bourgogne Franche-Comté, 25030 Besançon, France 
e Faculté de médecine, université Bourgogne Franche-Comté, 25030 Besançon, France 

Corresponding author.
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Saturday 30 July 2022
Cet article a été publié dans un numéro de la revue, cliquez ici pour y accéder

Summary

Neurotrophic keratopathy (NK) is a degenerative corneal disease with a loss of corneal sensitivity and impairment of corneal healing. Low dose insulin eyedrops have been shown to be a simple and effective treatment for refractory NK when the response to the usual treatment is incomplete. At present, there are no commercially available forms, and there is no data regarding the stability of these products as prepared by compounding pharmacies. In this work, we studied the physicochemical and microbiological stability of an insulin ophthalmic formulation obtained by mixing insulin lispro in artificial tears with a polyethylene and propylene glycol base. The stability of this 1IU/mL insulin ophthalmic formulation was analysed for 12 months in low-density polyethylene (LDPE) multidose eye droppers at 4°C. The studied parameters of physicochemical stability were: visual inspection, turbidity, UV spectral absorption, osmolality and pH. In addition, insulin and m-cresol concentrations and quantification of impurities (insulin covalent aggregates and insulin fragments) were studied thanks to the development of a new Size Exclusion Chromatographic method. For unopened eye droppers, all tested physicochemical parameters remained stable for 12 months at 4°C, and excellent microbiological stability was obtained. In conditions of simulated use, these parameters also remained stable for one month at 4°C, and no impact of potential temperature rises on the insulin and m-cresol concentrations in the insulin eyedropper was observed.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

La kératite neurotrophique (KN) est une maladie dégénérative avec diminution de la sensibilité et altération de la cicatrisation cornéenne. Les collyres à l’insuline à faible dose se sont révélées être un traitement simple et efficace pour la KN réfractaire lorsque la réponse au traitement habituel est incomplète. À l’heure actuelle, aucune forme commerciale n’est disponible et il n’existe aucune donnée concernant la stabilité de ces préparations. Dans cette étude, nous avons évalué la stabilité physico-chimique et microbiologique d’une formulation d’un collyre à l’insuline obtenue en mélangeant de l’insuline lispro dans des larmes artificielles à base de polyéthylène et de propylène glycol. La stabilité de cette formulation ophtalmique d’insuline à 1UI/mL, conservée dans des compte-gouttes multidoses en polyéthylène basse densité (PEBD) à +4°C, a été analysée pendant 12 mois. Les paramètres de stabilité physico-chimique concernaient l’inspection visuelle, la turbidité, le spectres UV, l’osmolalité et le pH. La stabilité du collyre (concentration de l’insuline et du m-crésol, recherche d’impuretés: agrégats covalents d’insuline et fragments d’insuline) a été étudiée par une nouvelle méthode chromatographique d’exclusion de taille. Tous les paramètres physico-chimiques testés sont restés stables pendant une période de 12 mois à +4°C et une excellente stabilité microbiologique a été obtenue. Dans des conditions d’utilisation simulées, ces paramètres sont également restés stables pendant 1 mois à +4°C et aucun impact d’une éventuelle augmentation de température sur la concentration d’insuline et de m-crésol dans le compte-gouttes d’insuline n’a été observé.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Neurotrophic keratopathy, Insulin, Ophthalmic solution, Physicochemical microbiological stability, Container-content interaction

Mots clés : Kératite neurotrophique, Collyre à insuline, Solution ophtalmique, Stabilité physico-chimique et microbiologique, Interaction contenant-contenu


Plan


 This study was presented at the "Convergences Santé Hôpital 2020" conference: poster PT138.


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