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Dissection génétique de la fonction de l'acide rétinoïque dans la physiologie de l'épiderme - 29/04/08

Doi : DERM-05-2002-129-5-C2-0151-9638-101019-ART4 

N.-B. GHYSELINCK,

B. CHAPELLIER,

C. CALLÉJA,

A. KUMAR INDRA,

M. LI,

N. MESSADDEQ,

M. MARK,

D. METZGER,

P. CHAMBON

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Résumé

Le métabolite actif de la vitamine A (l'acide rétinoïque, RA) agit par l'intermédiaire des récepteurs nucléaires RARα, ß et γ et RXRα, ß et γ qui, sous forme d'hétérodimères RAR/RXR, se fixent à l'ADN sur des séquences de régulation génétiques et activent la transcription des gènes cibles. Les RXR sont impliqués dans un grand nombre de voies de signalisation, car ils forment également des hétérodimères avec d'autres récepteurs nucléaires, comme celui de la vitamine D3 (VDR), par exemple. Dans l'épiderme, RARγ et RXRα sont les plus abondants, mais RARα et RXRß sont aussi exprimés. Pour comprendre le rôle de l'RA dans la physiologie de l'épiderme, nous avons fabriqué des lignées de souris déficientes pour les RAR et pour les RXR. Si l'invalidation génique de RARα ou de RXRß n'a pas d'effet sur l'épiderme, celle de RARγ provoque des altérations dans les cellules de la couche granulaire. Quant à l'inactivation génique de RXRα, elle entraîne la mort des embryons avant la formation de l'épiderme. Par conséquent, pour déterminer le rôle de RXRα chez l'adulte, une approche par mutagenèse somatique conditionnelle (qui autorise l'invalidation d'un gène donné dans un tissu spécifique, à un instant choisi) a été développée. Cette méthode permet d'obtenir des souris qui n'expriment plus RXRα, spécifiquement dans l'épiderme. Ces souris développent une dégénérescence des follicules pileux, puis une alopécie, similaire à celle des mutants qui n'expriment plus VDR, indiquant que l'homéostasie des follicules pileux dépend des hétérodimères RXRα/VDR. Une approche génétique similaire appliquée au locus RARγ permet de démontrer que l'application locale d'RA sur la peau active les hétérodimères RARγ/RXR dans les cellules suprabasales de l'épiderme et entraîne l'expression par ces cellules d'un facteur de croissance paracrine (HB-EGF), qui en retour, stimule la prolifération des cellules basales.

Abstract

Genetic dissection of retinoic acid function in epidermis physiology

The active metabolite of vitamin A (retinoic acid, RA) acts through the nuclear receptors RARα, ß and γ and RXRα, ß and γ. These receptors form RAR/RXR heterodimers, which bind to genetic regulatory DNA sequences and activate transcription of RA target genes. As RXR form heterodimers with a number of other nuclear receptors, such as the vitamin D3 receptor (VDR) and are involved in several signaling pathways. In the skin, RARγ and RXRα predominate, but RARα and RXRß are also expressed. To elucidate the role of RA in skin physiology, we produced mutant mouse lines null for RAR or RXR. On the one hand, null mutations for RARa or RXRß have no effect on the skin, whereas a RARγ-null mutation induces alterations in the granular cell layer. On the other, genetic inactivation of RXRa leads to embryonic lethality before epidermal development. Consequently, to determine the role of RXRa in adult mice, studies were performed using conditional somatic mutagenesis (permitting inactivation of a given gene in a specific tissue and in a time-dependent manner). Using this novel genetic approach, mutant mice were obtained in which RXRα was not expressed in the skin. These mice developed hair follicle degeneration, then alopecia, similar to that observed in VDR-null mutants, suggesting that hair follicle homeostasis depends on RXRα/VDR heterodimers. A similar genetic approach applied to the RARγ locus demonstrated that topical administration of RA on the skin activates RARγ/RXR heterodimers in suprabasal cells, and induces expression of a paracrine growth factor (HB-EGF) in these cells which, in turn, stimulates the proliferation of basal cells.


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Vol 129 - N° 5-C2

P. 793-799 - mai 2002 Retour au numéro
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