Les cancers du sein RH+ sont définis par la proéminence des voies de signalisations sous dépendance du récepteur aux œstrogènes. L’hormonothérapie est le traitement standard de ces maladies au stade avancé. La résistance à ces traitements, appelée hormonorésistance, apparaît de manière invariable avec des mécanismes biologiques ayant conduit au développement d’opportunités thérapeutiques. Une revue de la littérature exhaustive a été réalisée concernant la biologie des voies de l’hormonorésistance, les options thérapeutiques avant l’ère des inhibiteurs de CDK4-6, l’essor des inhibiteurs de CDK4-6 et les perspectives thérapeutiques en situation d’hormonorésistance. Différentes anomalies biologiques ont été identifiées dans les mécanismes d’hormonorésistance telles que des modifications du récepteur aux œstrogènes, des mutations du gène ESR1, une activation aberrante de la voie PI3K ou encore des dérégulations du cycle cellulaire. Les stratégies historiques de contournement de cette hormonorésistance se sont basées sur des manipulations hormonales, sur le développement de nouvelles hormonothérapies telle que le fulvestrant (inhibiteur sélectif du récepteur aux œstrogènes, SERD), sur des combinaisons de traitements tels qu’avec l’évérolimus, inhibiteur de mTOR. Cette stratégie associant hormonothérapie et thérapie ciblée a conduit au développement des combinaisons avec inhibiteurs de CDK4/6 qui sont aujourd’hui devenues un standard de traitement en phase d’hormonorésistance. L’avenir de cette ère thérapeutique reste encore à écrire avec de nouvelles combinaisons hormonothérapie et thérapie ciblées comme avec les inhibiteurs de PI3K ou bien encore avec le positionnement de nouveaux SERD en cours de développement clinique.

HR+ breast cancers are defined by the prominence of signaling pathways dependent on the estrogen receptor. Endocrine therapy is the standard treatment for these advanced diseases. Resistance to these treatments, called hormone resistance, appears invariably with biological mechanisms that have led to the development of therapeutic opportunities. An exhaustive literature review was carried out concerning the biology of the hormone resistance pathways, the therapeutic options before the era of CDK4/6 inhibitors, the rise of CDK4/6 inhibitors and the therapeutic prospects in a situation of hormone resistance. Various biological abnormalities have been identified in the mechanisms of hormone resistance such as changes in the estrogen receptor, mutations in the ESR1 gene, aberrant activation of the PI3K pathway or cell cycle deregulations. Historical strategies for circumventing this hormone resistance have been based on hormonal manipulation, on the development of new endocrine therapy such as fulvestrant (selective estrogen receptor inhibitor, SERD), on combinations of treatments such as everolimus, a mTOR inhibitor. This strategy combining endocrine therapy and targeted therapy has led to the development of combinations with CDK4/6 inhibitors which have now become a standard treatment in the hormone resistance phase. The future of this therapeutic era remains to be written with new combinations of hormone therapy and targeted therapy such as PI3K inhibitors or even with the positioning of new SERDs in clinical development.