Il existe une relation bidirectionnelle de type hyperbolique entre la sécrétion d'insuline et la sensibilité à l'insuline. Elle implique que, dans les situations physiologiques où une entrave à l'action de l'insuline apparaît (puberté, grossesse, prise de poids passagère, vieillissement), la sécrétion va augmenter pour couvrir les besoins accrus en insuline, et vice versa. C'est ainsi que les individus sains conservent une glycémie normale. Pendant de nombreuses années, l'insulinorésistance a été considérée comme le défaut majeur identifiable chez les sujets à risque de diabète de type 2 (DT2). Il est maintenant admis que l'autre anomalie majeure du DT2 touche la population des cellules bêta. Elle se traduit par une incapacité de ces cellules à ajuster la sécrétion d'insuline aux besoins de l'organisme. Plusieurs études nécropsiques montrent que la masse des cellules bêta (MCB) est diminuée chez les DT2. Cette réduction du nombre des cellules bêta est le résultat de la mort cellulaire par apoptose, mais on ne peut exclure la possibilité qu'elle trouve aussi son origine dans une perturbation du développement précoce des cellules bêta (néogenèse). La MCB résiduelle est-elle pour autant fonctionnelle ? On sait que ce n'est pas le cas, car le déficit d'insulinosécrétion résulte du dysfonctionnement bêta, avec un éventail diversifié de perturbations allant de la perte des composants clés nécessaires à une insulinosécrétion optimale, à la dédifférenciation terminale, voire à la transition vers un autre type cellulaire endocrine ou non endocrine. On retient actuellement une dizaine de mécanismes capables d'abîmer la MCB au cours du DT2 : prédisposition génétique et épigénétique, glucolipotoxicité, stress oxydant, stress du réticulum endoplasmique, dépôts amyloïdes, inflammation innée, microenvironnement intra-insulaire perturbé, vieillissement, santé métabolique des parents. On ne connaît pas l'ordre dans lequel ces facteurs de risque doivent intervenir pour léser durablement la cellule, ni les multiples intercombinaisons qui règlent leur dangerosité.