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Ovatodiolide inhibits SARS-CoV-2 replication and ameliorates pulmonary fibrosis through suppression of the TGF-β/TβRs signaling pathway - 28/03/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2023.114481 
Wei-Chung Chiou a , Guan-Jhong Huang b, c , Tein-Yao Chang d , Tzu-Lan Hsia a , Hao-You Yu a , Jir-Mehng Lo e , Pin-Kuei Fu f, g, h, i, , Cheng Huang a,
a Department of Biotechnology and Laboratory Science in Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University, Taipei City 112304, Taiwan 
b Department of Chinese Pharmaceutical Sciences and Chinese Medicine Resources, College of Chinese Medicine, China Medical University, Taichung City 404333, Taiwan 
c Department of Health and Nutrition Biotechnology, Asia University, Taichung City 413305, Taiwan 
d Institute of Preventive Medicine, National Defense Medical Center, New Taipei City 237010, Taiwan 
e Industrial Technology Research Institute, Biomedical Technology and Device Research Laboratories, Hsinchu City 310401, Taiwan 
f Department of Post-Baccalaureate Medicine, College of Medicine, National Chung Hsing University, Taichung City 402010, Taiwan 
g Department of Medical Research, Taichung Veterans General Hospital, Taichung City 407219, Taiwan 
h Integrated Care Center of Interstitial Lung Disease, Taichung Veterans General Hospital, Taichung City 407219, Taiwan 
i College of Human Science and Social Innovation, Hungkuang University, Taichung City 433304, Taiwan 

Corresponding author at: Department of Medical Research, Taichung Veterans General Hospital, Taichung City 407219, Taiwan.Department of Medical Research, Taichung Veterans General HospitalTaichung City407219Taiwan⁎⁎Corresponding author.

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Abstract

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection continues to pose threats to public health. The clinical manifestations of lung pathology in COVID-19 patients include sustained inflammation and pulmonary fibrosis. The macrocyclic diterpenoid ovatodiolide (OVA) has been reported to have anti-inflammatory, anti-cancer, anti-allergic, and analgesic activities. Here, we investigated the pharmacological mechanism of OVA in suppressing SARS-CoV-2 infection and pulmonary fibrosis in vitro and in vivo. Our results revealed that OVA was an effective SARS-CoV-2 3CLpro inhibitor and showed remarkable inhibitory activity against SARS-CoV-2 infection. On the other hand, OVA ameliorated pulmonary fibrosis in bleomycin (BLM)-induced mice, reducing inflammatory cell infiltration and collagen deposition in the lung. OVA decreased the levels of pulmonary hydroxyproline and myeloperoxidase, as well as lung and serum TNF-ɑ, IL-1β, IL-6, and TGF-β in BLM-induced pulmonary fibrotic mice. Meanwhile, OVA reduced the migration and fibroblast-to-myofibroblast conversion of TGF-β1-induced fibrotic human lung fibroblasts. Consistently, OVA downregulated TGF-β/TβRs signaling. In computational analysis, OVA resembles the chemical structures of the kinase inhibitors TβRI and TβRII and was shown to interact with the key pharmacophores and putative ATP-binding domains of TβRI and TβRII, showing the potential of OVA as an inhibitor of TβRI and TβRII kinase. In conclusion, the dual function of OVA highlights its potential for not only fighting SARS-CoV-2 infection but also managing injury-induced pulmonary fibrosis.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

OVA inhibits SARS-CoV-2 3CLpro activity and SARS-CoV-2 infection.
OVA mitigates collagen deposition and inflammation in pulmonary fibrotic mice.
OVA downregulates TGF-β/TβRs signaling to mitigate profibrotic profiles.
OVA resembles the chemical structures of TβRI and TβRII inhibitors.
OVA interacts with putative ATP-binding residues of TβRI and TβRII in silico.

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Abbreviations : 3CLpro, ARDS, BLM, COVID-19, DEX, ECM, ECGG, HYP, MPO, OVA, REM, SARS-CoV-2, TGF-β1, TβRI, TβRII

Keywords : SARS-CoV-2, 3CL protease (3CLpro) inhibitor, Pulmonary fibrosis, Ovatodiolide, TGF-β/TβRs signaling


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Vol 161

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