Le syndrome de Cushing (SC) par sécrétion ectopique d'hormone adrénocorticotrope (SE-ACTH), appelé aussi syndrome de Cushing paranéoplasiques (SCPN), est une cause rare de syndrome de Cushing ACTH-dépendant. Le SE-ACTH/SCPN apparaît rapidement sous forme de SC grave du fait de l'intensité de l'hypercortisolisme qui génère de nombreuses comorbidités et complications. Sa prise en charge est complexe et nécessite une double compétence, à la fois en endocrinologie et en oncologie endocrinienne. Cette double expertise permet de faire parallèlement et sans délai : le diagnostic positif et étiologique de SC ACTH-dépendant, en accumulant des arguments en faveur d'une SE-ACTH/SCPN et en écartant une maladie de Cushing, puis de débuter le traitement du SC intense ; l'identification, l'évaluation de la diffusion, et la prise en charge des tumeurs neuroendocrines (TNE) responsables ; le dépistage et la prise en charge immédiatement des comorbidités et des complications. La fréquence et la gravité des complications au moment du diagnostic font que la prise en charge initiale doit être faite dans une structure hospitalière disposant d'une unité d'endocrinologie expérimentée, d'une unité de soins intensifs et des plateaux techniques qui permettent la réalisation rapide d'explorations hormonales spécialisées et d'imageries modernes. Les imageries conventionnelles et fonctionnelles actuelles, avec leurs performances diagnostiques remarquables, ont en effet pris une place centrale au sein du dispositif diagnostique. Chez ces patients instables, les procédures diagnostiques doivent être déployées très rapidement, en même temps que le traitement symptomatique des comorbidités et des complications, de façon à pouvoir initier un traitement étiologique sans tarder et donc d'éviter des complications supplémentaires. La thérapeutique idéale d'une SE-ACTH vise toujours l'exérèse chirurgicale de la TNE sécrétant de l'ACTH. Si celle-ci n'est pas possible, un traitement médical puissant et rapidement efficace doit être initié. Celui-ci fait appel en première ligne aux inhibiteurs de la stéroïdogenèse à effet rapide dont l'efficacité a été démontrée comme la métyrapone, le kétoconazole et plus récemment l'osilodrostat. Ces médicaments, pris par voie orale, peuvent être utilisés en monothérapie ou en association et doivent être administrés à des doses suffisantes, adaptées à l'intensité de l'hypercortisolisme. En l'absence de contre-indication ou de dangérosité opératoire, la surrénalectomie est aussi une solution efficace. Cependant, elle devrait être proposée en dernière ligne, en cas d'indisponibilité de médicaments anticortisoliques, d'échec d'un traitement médical anticortisolique bien conduit, si une intolérance médicamenteuse apparaît ou bien si le contexte néoplasique menaçant l'impose. L'épargne des glandes surrénales est un objectif thérapeutique important chez les patients atteints de TNE localisées bien différenciées, donc de faible agressivité et ayant une longue espérance de vie.