L'inhibition de la néprilysine est à l'origine d'une augmentation des taux de peptides endogènes atténuant la rétention hydrosodée et la vasoconstriction, comme les peptides natriurétiques et la bradykinine, rendant compte de son utilité dans l'insuffisance cardiaque, mais elle entraîne aussi une augmentation de l'angiotensine. Les inhibiteurs de la néprilysine doivent donc être associés à un bloqueur du système rénine-angiotensine. L'association à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, en bloquant les trois voies de dégradation de la bradykinine, augmentant le risque d'angiœdème, ils doivent être associés à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine 2, comme le sacubitril-valsartan. Cette association est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite et modérément réduite (< 50 %) en première intention, en deuxième intention en substitution des inhibiteurs du seul système rénine-angiotensine. En effet, elle est plus efficace que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion en termes de réduction de la mortalité, de prévention des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, d'amélioration des symptômes et de remodelage ventriculaire gauche. Selon les recommandations de l'American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America (AHA/ACC/HFSA), elle peut également être utilisée dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (≥ 50 %), mais avec un niveau de preuve faible. Ses modalités d'utilisation sont très proches de celles des bloqueurs du système rénine-angiotensine, mais sa surveillance hémodynamique biologique ne repose que sur l'évaluation des taux de n-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP).