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Dépistage génétique néonatal : à propos du programme pilote sur l’amyotrophie spinale (DEPISMA) - 20/12/23

Newborn genetic screening: About the spinal muscular atrophy program (DEPISMA)

Doi : 10.1016/j.banm.2023.09.019 
Didier Lacombe a, , b , Nadège Calmels c, Carole Andre d, Marie-Pierre Reboul a, Valérie Biancalana c, Anaïs Bitoun a, Christian Cottet d, Marie de Castelmur e, Virginie Haushalter c, Isabelle Helot a, Elsa Nourisson c, Elodie Philippe a, Valentine Pommier c, Benoit Arveiler a, b, Hervé Nabarette d, Yvan de Feraudy j, Virginie Raclet a, Carole Ramousset f, Hélène Reneaud c, Hugo Richard c, Sarah Romain g, Catherine Bouffard-Dubeau a, Christine Pomies a, Shahram Attarian h, Caroline Stalens d, Amandine Vaidie f, Caroline Espil-Taris i, Vincent Laugel j
a Service de génétique médicale et centre régional de dépistage néonatal, centre hospitalier universitaire de Bordeaux, Bordeaux, France 
b Inserm U1211, université de Bordeaux, Bordeaux, France 
c Laboratoire de diagnostic génétique, hôpital universitaire de Strasbourg, Strasbourg, France 
d AFM-Téléthon, Évry, France 
e Département de recherche clinique, centre hospitalier universitaire de Bordeaux, Bordeaux, France 
f Département de recherche clinique, hôpital universitaire de Strasbourg, Strasbourg, France 
g Centre régional de dépistage néonatal, hôpital universitaire de Strasbourg, Strasbourg, France 
h Filière de santé FILNEMUS, hôpitaux universitaires de Marseille, Marseille, France 
i Service de neuropédiatrie, centre hospitalier universitaire de Bordeaux, Bordeaux, France 
j Service de pédiatrie, hôpital universitaire de Strasbourg, Strasbourg, France 

Auteur correspondant.

Résumé

L’amyotrophie spinale infantile (SMA) liée au gène SMN1 est une maladie génétique neuromusculaire caractérisée par une perte des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière. La transmission de la maladie se fait sur un mode héréditaire de type autosomique récessif. Dans 95 % des cas, on observe une délétion homozygote de l’exon 7 des 2 gènes SMN1 du patient. Un gène homologue au gène SMN1, le gène SMN2, est peu fonctionnel, en raison d’un épissage de l’exon 7, mais la sévérité de la maladie dépend en partie du nombre variable de copies du gène SMN2. On distingue 4 types cliniques de SMA. Au total, 60 % des SMA de type 1 décèdent avant l’âge de 18 mois. Récemment, trois médicaments ont vu le jour dans la SMA. Le Nusinersen est un oligonucléotide anti-sens, capable de fonctionnaliser le gène SMN2. Il est administré par injections intrathécales répétées. Ce médicament a l’AMM en France pour la prise en charge des types 1, 2 et 3 et a une autorisation pour le traitement présymptomatique de la SMA jusqu’à 3 copies SMN2, indication identique pour la thérapie génique (Onasemnogene abeparvovec, Zolgensma®). Il s’agit d’une injection IV unique. Le Risdiplam, en prise orale quotidienne, est un modificateur d’épissage d’ARN qui a récemment obtenu l’AMM pour le traitement pré-symptomatique. La SMA remplit les critères de Wilson (test génétique fiable, bonne connaissance de la maladie, possibilités thérapeutiques, etc.). Le bénéfice est meilleur lors d’une administration précoce, d’où l’intérêt de la réflexion sur un dépistage néonatal (DNN). Le DNN est disponible à Taiwan, en Belgique, en Allemagne, au Japon, en Australie et aux États-Unis. En France, un projet pilote est en cours depuis début 2023 avec l’AFM-Téléthon dans 2 régions (Nouvelle-Aquitaine et Grand Est), ce qui représente 2×55 000 naissances/an, soit 32 enfants atteints de SMA attendus sur 2 ans. Le test de dépistage repose sur la recherche de la délétion homozygote du gène SMN1 par technique de biologie moléculaire. En cas de positivité, un nouveau prélèvement à visé diagnostique sera réalisé pour étudier le nombre de copies SMN2. Une fois le diagnostic confirmé et l’annonce réalisée, le dossier du patient sera passé en RCP, afin de définir les modalités thérapeutiques, selon le phénotype et le nombre de copies SMN2.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular genetic disorder characterized by loss of motor neurons from the anterior horn of the spinal cord. Inheritance is autosomal recessive. SMN1 gene is implicated in the survival of the motor neurons. In 95% of cases, there is a biallelic deletion of exon 7 of SMN1. A homologous gene to SMN1, SMN2, is not functional, because of splicing of exon 7 of SMN2, but the severity of the disease is linked to the number of SMN2 copies. There are four clinical types of SMA and 60% of SMA type 1 die at age 18 months. Recently, three drugs have been evaluated in SMA. Nusinersen is an antisense oligonucleotide known to functionalize SMN2 gene. Administration is by regular intrathecal injections. This product has the authorization in France for the treatment of types 1, 2 and 3, and also for presymptomatic use up to three copies of SMN2. A gene therapy (Onasemnogene abeparvovec, Zolgensma®) is administered by a single IV injection and has the authorization in France for the same indications. Benefit is better with an early administration of the product, and for this reason, newborn screening has been promoted. A third drug (Risdiplam) is an oral treatment, but has not currently the authorization before the age of 2 months. SMA fulfills the Wilson criteria for newborn screening. Newborn screening is available in many countries, as Belgium, Germany, Taiwan, USA, Japan, Australia… In France, a pilot project is in process in two areas (Nouvelle-Aquitaine and Grand Est). We will test 2×55,000 babies/year, whether 32 children expected to be affected in two years. Newborn screening is effective by molecularely testing SMN1 gene biallelic deletion. Biological confirmation will include the analysis of the copy number of SMN2. When the diagnosis is confirmed, the patient file will be included in a French “RCP” (Multidisciplinary consultation meeting) to discuss the treatment modality.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Amyotrophie spinale, SMN, Dépistage néonatal, Thérapie génique

Keywords : Spinal muscular atrophy, SMN, Newborn screening, Gene therapy


Plan


 Séance du 17/10/2023.


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Vol 208 - N° 1

P. 86-94 - janvier 2024 Retour au numéro
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