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Mécanismes d'action des bisphosphonates sur les cellules tumorales et perspectives d'utilisation dans le traitement de l'ostéolyse maligne - 30/05/08

Philippe Clézardin a, Joseph Gligorov a, Pierre Delmas c
a INSERM Unité U.403, faculté de médecine Laennec, rue Guillaume Paradin, 69372 Lyon cedex 08, France 
b service d'oncologie médicale, hôpital Tenon, Paris, France 
c INSERM Unité U.403, pavillon F, hôpital Édouard Herriot, Lyon, France 

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Résumé

L'ostéolyse maligne est une complication fréquente de nombreux cancers, et en particulier des cancers du sein, de la prostate et du myélome multiple. L'ostéolyse est responsable, sur le plan clinique, de complications particulières telles que fractures, hypercalcémie et douleurs qui peuvent engager le pronostic vital ou aggraver la qualité de vie rapidement. Sur le plan physiopathologique, l'ostéolyse est la conséquence d'une stimulation par les cellules tumorales de l'activité des ostéoclastes qui ont pour fonction normale de résorber l'os. De ce fait, tout agent pharmacologique ayant la capacité de bloquer l'activité des ostéoclastes sera utile dans le traitement de l'ostéolyse maligne. Les bisphosphonates sont des agents pharmacologiques qui inhibent l'activité des ostéoclastes (et donc la résorption osseuse). Différentes études expérimentales montrent également que les bisphosphonates agissent sur les cellules tumorales, soit en inhibant des mécanismes cellulaires impliqués dans la formation des métastases osseuses (invasion tumorale, adhésion des cellules tumorales à la matrice osseuse), soit en induisant une apoptose des cellules tumorales. Parallèlement à la découverte de ces mécanismes d'action cellulaires des bisphosphonates, de nombreux essais cliniques ont montré leur effficacité dans le traitement des complications liées à l'ostéolyse maligne. Ces essais ont permis de poser les indications indiscutables (hypercalcémie, prévention des complications osseuses du cancer du sein métastasique et du myélome) et les modalités d'administration des bisphosphonates (clodronate 1 600 mg/j per os ou pamidronate 90 mg intraveineux toutes les 4 semaines). L'efficacité des bisphosphonates dans ces essais cliniques est certainement attribuable au fait qu'ils inhibent l'activité des ostéoclastes. L'action directe des bisphosphonates sur les cellules tumorales est suggérée par des essais cliniques récents réalisés sur des patientes ayant un cancer du sein non métastasique qui montrent que l'utilisation des bisphosphonates à visée préventive présente un intérêt sur l'incidence des métastases osseuses. Cependant, des études contradictoires apparaissent dans la littérature sur ce sujet (tant sur le plan fondamental que clinique), ne permettant pas de conclure sur un effet anti-tumoral des bisphosphonates in vivo chez l'homme. Quoiqu'il en soit, au-delà de ces discordances, les bisphosphonates deviennent désormais une classe thérapeutique à part entière en cancérologie.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Malignant osteolysis is a common complication of many cancers, most notably breast cancer, prostate cancer, and multiple myeloma. Hypercalcemia, pain, and fractures are the main manifestations. Malignant osteolysis can be fatal or cause a rapid deterioration in quality of life. The underlying mechanism in tumor cell-mediated activation of osteoclasts, whose function is normally to resorb bone. It follows that pharmacological agents capable of inhibiting osteoclast actvity, including bisphosphonates, are likely to be useful in the treatment of malignant osteolysis. Also, experimental evidence suggest that bisphosphonates act on the tumor cells themselves, either by inhibiting mechanisms involved in the development of bone metastasis (tumor invasion, adhesion of tumor cells to the bone matrix) or by inducing apoptosis of tumor cells. Many clinical trials have found bisphophonates to be effective in the treatment of complications due to malignant osteolysis. Based on these studies, bisphosphonates are now indicated to treat hypercalcemia and to prevent skeletal complications of metastatic breast cancer and myeloma, in a dosage of 1600 mg.d orally for clodronate or 90 mg every four weeks intravenously for pamidronate. Osteoclast inhibition is clearly the mechanism underlying the efficacy of bisphosphonates in these clinical trials. Recent clinical trials found that prophylactic bisphosphonates therapy in patients with nonmetastasic breast cancer decreased the incidence of bone metastases, thus supporting a direct effect of bisphosphonates on tumor cells. However, conflicting experimental and clinical data have been reported, so that it remains uncertain whether bisphosphonates have anti-tumor effects in vivo in humans. Nevertheless, bisphosphonates now have an undisputed place in the therapeutic armamentarium for cancer.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots-clé : bisphosphonates / cancer / métastases osseuses

Keywords : bisphosphonates / bone metastases / cancer


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Vol 67 - N° 1

P. 28-36 - janvier 2000 Retour au numéro
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