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P03 - « Surrogacy » au niveau de l'essai de la réduction du cholestérol LDL sur l'efficacité clinique des statines - 10/05/24

Doi : 10.1016/j.jeph.2024.202443 
L. Liaigre 1, A. Guigui 1, 2, M. Manceau 1, JL.. Cracowski 2, C. Khouri 1, 2, M. Roustit 1, 2,
1 Université Grenoble Alpes, Inserm CIC1406, CHU Grenoble Alpes, Grenoble, France 
2 Université Grenoble Alpes, Inserm U1300, HP2, La Tronche, France 

Auteur correspondant

Résumé

Introduction

Les concentrations plasmatiques des lipoprotéines de basse densité transportant le cholestérol (LDL-c) ont longtemps été considérées comme un critère de substitution (« surrogate ») de l'efficacité clinique des statines sur les événements cardiovasculaires (ECV). L‘utilisation d'un critère de substitution pour remplacer un critère d'évaluation clinique afin d'estimer l'effet d'un traitement doit être validée au niveau individuel et au niveau de l'essai. Si la validité du LDL-c est confirmée au niveau individuel par de nombreux travaux, les résultats sont discordants pour la « surrogacy » au niveau de l'essai. L'objectif de ce travail est d’évaluer l'association entre l'effet traitement des statines sur le LDL-c et celui sur les ECV, au niveau de l'essai, et de comprendre les causes des résultats discordants.

Méthodes

Une revue systématique des méta-analyses incluant les essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant l'efficacité des statines sur des ECV a été effectuée à partir des bases Pubmed, Embase et Cochrane. Les valeurs de LDL-c à l'inclusion et pendant le suivi ont été recueillies, et l'effet du traitement a été exprimé sous forme de rapport de risque (RR), pour les critères suivants : ECV majeurs, mortalité toutes causes, infarctus du myocarde (IM) et accident vasculaire cérébral (AVC). Pour évaluer la « surrogacy » au niveau de l'essai, des méta-analyses à effets aléatoires ont été réalisées, et la force de l'association entre l'effet sur le LDL-c et l'effet sur les critères cliniques était exprimée par son coefficient de détermination (R²trial) et son intervalle de confiance à 95% (IC95%). Une borne inférieure de l'IC95% du R²trial supérieure à 0.7 était retenue pour définir la « surrogacy ». L'effet de seuil de substitution (STE) a également été calculé et exprimé en mmol/l. Le degré de chevauchement des ECR inclus dans les méta-analyses a été calculé à l'aide de l'indice de surface couverte corrigée (CCA).

Résultats

Au total, 22 méta-analyses ont été identifiées, avec un total de 89 ECR, parmi lesquels 20 ont été inclus dans la méta-analyse. L'association entre les effets du traitement sur la réduction du LDL-c et sur les ECV était faible (R²trial de 0,09 à 0,28), et aucune borne inférieure de l'IC95% n’était >0,7. Le STE était ≥0,98 mmol/L. Parmi les quatre autres méta-analyses identifiées répondant à cette question, trois utilisaient des données agrégées et une des données individuelles et agrégées. Malgré des critères d'inclusion (entre 6 mois et 2 ans de suivi minimum pour les ECR) et des critères de jugement (3 s'intéressaient au critère MACE, 1 aux critères indépendamment) différents, il y a un chevauchement important des ECR inclus (CCA=74,4 %.). Pourtant, trois méta-analyses étaient en faveur d'une association, 1 en défaveur. Aucune n'utilisait de critère précis pour évaluer la validité du critère de substitution, seules deux d'entre elles exprimant un R²trial mais sans IC95%.

Conclusion

Nos résultats suggèrent que bien que les statines aient un impact significatif sur les ECV, l'association entre la réduction du LDL-c et ces événements est trop faible pour le considérer comme un critère de substitution valide au niveau de l'essai. Les discordances entre les conclusions des différentes études soulignent l'hétérogénéité des méthodes, et le manque de standardisation des critères de validité des critères de substitution.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots-clés : Surrogacy, Cholestérol, Statine, Evènements cardiovasculaires



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Vol 72 - N° S2

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