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P01 - Planification d'essais cliniques reposant sur les différences de quantiles de survie - 10/05/24

Doi : 10.1016/j.jeph.2024.202441 
B. Farah 1, 2, 4, , X. Paoletti 1, 2, O. Bouaziz 4, A. Latouche 1, 3
1 Institut Curie, Inserm U900, Saint-Cloud, France 
2 Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, UVSQ, Versailles, France 
3 Conservatoire national des Arts et Métiers, Cnam, Paris, France 
4 MAP5, Université Paris Cité, UMR CNRS 8145, Paris, France 

Auteur correspondant

Résumé

Introduction

Lors de l'évaluation de l'effet d'un traitement, il est courant de se fier au rapport de risques, généralement estimé sous un modèle de Cox. Dans les essais cliniques randomisés, des méthodes existent déjà pour déterminer la taille de l'échantillon lorsque l'estimand est un rapport de risque, fondé soit sur le test du log-rank (D. Schoenfeld, 1981), soit sur le modèle de Cox (D. A. Schoenfeld, 1983). Cependant, certains traitements peuvent avoir un effet tardif et l'hypothèse de risques proportionnels du modèle de Cox n'est plus vérifiée. Dans nos recherches, nous nous intéressons à la comparaison des effets des traitements de l'immunothérapie et la chimiothérapie dans la survie des patients atteints de cancer. Le mécanisme d'action indirecte de l'immunothérapie implique un effet de traitement retardé, ce qui viole l'hypothèse de risque proportionnel sur laquelle repose le modèle de Cox. Ainsi, nous proposons de nous éloigner du rapport de risque afin d'utiliser la différence de quantiles de temps de survie comme paramètre à estimer car: 1) cela permet des effets de traitement variables (à travers les quantiles); 2) la régression des quantiles peut prendre en compte les risques non proportionnels (liés aux effets tardifs de l'immunothérapie); 3) cela nous fournit une interprétation clinique du bénéfice d'un traitement par rapport à l'autre ayant le temps pour échelle. Notre objectif est de proposer une formule de calcul du nombre de sujets nécessaires pour évaluer les effets du traitement sur la différence de quantiles.

Méthodes

Les propositions actuelles des tests d’égalité de quantiles ont une faible puissance. Une méthode prometteuse a été développée par Kosorok, 1999, qui permet notamment de tester simultanément l'égalité de différents quantiles à un temps donné ou l'égalité du même quantile à différents temps d'analyse. Nous présentons une version corrigée du test de Kosorok qui repose sur une méthode de rééchantillonnage pour l'estimation de la densité de survie des groupes de traitement comme suggéré par Lin et al., 2015. Nous établissons également une expression explicite de la puissance ce qui nous permet d'en déduire une formule pour le calcul du nombre de sujets. Des études de simulation approfondies qui comparent la puissance de cette méthode avec les autres existantes dans la littérature seront également présentées.

Résultats

Nous présenterons les résultats des simulations dans le cadre des risques proportionnels ainsi que non proportionnels (effet tardifs). Nous considérons également des simulations avec des distributions à queue lourde afin de pouvoir détecter l'effet du traitement à long terme dans le contexte des études sur le cancer.

Conclusion

La différence de quantiles de survie est un paramètre plus facile à interpréter tant pour les chercheurs que pour les patients que le rapport de risque; en outre, il repose sur des hypothèses moins contraignantes que celles des modèles à risques proportionnels. Notre proposition permet aussi de se focaliser sur la quantification de l'effet traitement sur une plage de quantile cliniquement pertinente et fournit une alternative aux tests du log-rank pondérés.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Taille d'échantillon, Données censurées, Immunothérapie



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Vol 72 - N° S2

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