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CO2.2 - Analyse de la durée de réponse dans les essais de phase II en cancérologie : une étude de simulation - 10/05/24

Doi : 10.1016/j.jeph.2024.202403 
S. Cyrille 1, , C. Jiang 1, A. Latouche 1, F. Rotolo 1, X. Paoletti 1
1 Institut Curie-Inserm-MINES ParisTech, Inserm U900 STAMPM, Paris, France 

Auteur correspondant

Résumé

Introduction

La durée de réponse tumorale est devenue un critère important des essais de phase II pour évaluer l'activité anti-tumorale de traitements expérimentaux. Elle est classiquement analysée chez les patients répondeurs à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Cependant, dans les essais randomisés, cette analyse sur le sous-groupe des répondeurs induit un fort risque de biais de sélection puisque la comparabilité initiale des bras apportée par la randomisation n'est plus assurée. Dans ce contexte, un nouveau critère d’évaluation de la réponse au traitement analysé sur l'ensemble de la population a été développé : le temps passé en réponse (« Time Spent in Response », TSiR). Le TSiR est estimé à l'aide d'un modèle multi-états de type « illness-death » avec deux états transitoires, l'inclusion et la réponse et un état absorbant, la progression ou le décès. Il combine à la fois le taux de réponse et la durée de réponse. Il correspond à l'aire sous la courbe de la probabilité d’être en réponse. Il peut être calculé de façon non paramétrique avec l'estimateur de Nelson-Aalen ou de façon paramétrique en supposant que les temps d’événement suivent une loi de distribution connue. Sous l'hypothèse d'une distribution exponentielle, l'estimateur du TSiR est le produit du taux de réponse par la durée de réponse. Ce nouveau critère offre aussi la possibilité de comparer les durées de réponse entre les groupes de traitement en stratifiant sur des facteurs pronostiques. L'objectif de ce travail est d’évaluer les performances du TSiR à travers une étude de simulation.

Méthodes

Nous avons généré des échantillons de patients recevant un traitement expérimental ou un traitement standard avec un ratio d'allocation 1:1. Nous avons modélisé les trajectoires des patients à l'aide d'un modèle markovien homogène. Nous avons simulé les temps d’événement à l'aide d'une distribution exponentielle. Nous avons considéré différents scénarios en faisant varier le taux de réponse et la durée de réponse en prenant des tailles modérées d’échantillons. Nous avons également exploré l'effet d'un facteur prédictif du taux de réponse du traitement expérimental et l'effet d'un facteur associé au taux de réponse et à la durée de réponse du traitement expérimental. Les résultats portent sur 1000 échantillons simulés par scénario.

Résultats

Le biais des estimateurs paramétrique et non paramétrique du TSiR était très faible (compris entre 0,2 et 0,4 %) dans le scénario où le taux de réponse était meilleur dans le bras expérimental que dans le bras contrôle (40 % versus 25 %) avec une durée de réponse de 6 mois dans les deux bras. Avec un taux de réponse moins élevé dans le bras expérimental (25 % versus 40 %) et une durée de réponse plus élevée (10 mois versus 6 mois), le biais des deux estimateurs du TSiR restait peu élevé (inférieur à 1 %). Après introduction d'un facteur impactant uniquement le taux de réponse du bras expérimental [hazard ratio (HR)=2] puis d'un facteur agissant à la fois sur le taux de réponse [HR=2] et sur la durée de réponse [HR=0,6] dans le bras expérimental, les estimateurs paramétrique et non paramétrique du TSiR demeuraient robustes (biais variant de 0,32 à 1,3 %).

Conclusion

Le TSiR est un critère pertinent pour l’évaluation de traitements dans les essais de phase II en cancérologie. Il représente une mesure globale robuste de l'effet d'un traitement sur l'ensemble des patients. La stratification du TSiR sur des facteurs pronostiques permet de corriger le déséquilibre entre les groupes de traitement.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots-clés : Durée de réponse, Essai clinique de phase II, Analyse de survie, Modèles multi-états



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Vol 72 - N° S2

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