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Risque thromboembolique des thérapeutiques antiangiogéniques utilisées dans les cancers - 04/06/08

Doi : 10.1016/j.patbio.2008.02.013 
L. Drouet
Service angiohematologie, clinique des antithrombotiques d’Île-de-France, hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75475 Paris cedex 10, France 

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Résumé

Le risque de survenue d’événements thromboemboliques chez les patients recevant un traitement antiangiogénique est devenu une réalité clinique à la suite du rapport d’événements thromboemboliques veineux rapportés lors de l’utilisation de la thalidomide dans le myélome. Des événements thromboemboliques ont été similairement retrouvés dans les autres indications de la thalidomide et avec les analogues de la thalidomide (lenalidomide, actimid). Ces événements thromboemboliques sont principalement veineux mais une augmentation des événements thromboemboliques artériels a aussi été associée à la prescription de ces molécules. Comme il s’agit de molécules dont un des effets est d’être antiangiogénique, la question se pose s’il en est de même avec les autres thérapeutiques antiangiogéniques. Avec les autres molécules antiangiogéniques existe une petite augmentation des événements thromboemboliques mais difficile à démontrer car ces molécules sont prescrites dans des situations particulièrement thrombogènes que sont les cancers. Les molécules antiangiogéniques agissant sur l’endothélium des hypothèses passant par des effets sur les fonctions antithrombotiques de l’endothélium ont été émises. Les autres effets iatrogénes liés aux traitements antiangiogéniques : hypertension artérielle, microangiopathie thrombotique impliquent encore plus directement un effet endothélial de ces traitements est venu soutenir ce type d’hypothèses sans que rien ne puisse venir le confirmer. Des éléments d’hypercoagulabilité liés à l’utilisation de la thalidomide en particulier dans le myélome font aussi participer une composante sanguine (qui pourrait d’ailleurs être réactionnelle à une atteinte endothéliale primitive). Le risque thrombotique majoré lié aux antiangiogéniques et en particulier à la thalidomide et ses analogues dans le myélome est tel que c’est devenu une recommandation de préconiser systémiquement une protection antithrombotique préventive dans cette indication. L’aspirine, les HBPM et les AVK apparaissent avoir une efficacité. En absence d’effet comparatif, il est difficile de savoir quel régime à préconiser en priorité. Ce qui apparaît c’est que les AVK à pleine dose (INR 2-3) apparaissent avoir le risque hémorragique iatrogène le plus significatif.

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Abstract

Among antiangiogenic agents, thalidomide is not the most potent nor the most specific even so when venous thromboembolic events have been reported with the prescription of thalidomide in multiple myeloma. This side effect has been related to the antiangiogenic effect of this immunomodulator. In keeping with this observation venous thromboembolic events have been reported in other indications of thalidomide and with thalidomide analogues (Lenalidomide and Actimid). The thrombotic side effects are mostly venous but arterial thrombotic events are also observed with the use of these molecules. With the other and more specific antiagiogenic agents an increase in thrombotic events are also observed. This increase was not immediately evident since the situation in which they are prescribed (metastatic cancers) are already characterized by a high rate of thrombotic events. The prothrombotic effect of antiangiogenic agents are probably linked to an effect on endothelium (decrease of antithrombotic activities and stimulation of a prothrombotuic state). The other sides effects of antiangiogenic agents (hemorrhages, hypertension, proteinuria, microangiotpahia, delay in scaring) are also probably related to endothelial effects. The prothrombotic effect of antoangiogenic agents appears as potentiating the prothrombotic conditions of the disease (myeloma, cancer) and the prothombotic effects of the associated treatments (chemotherapy, high dose corticosteroids, erythropoietin). The increased thrombotic risk linked to prescription of antiangiogenic agents and specially of thalidomide and analogues for multiple myeloma is such that it is recommended to associate a preventive antithrombotic treatment. Some efficacy has been reported with the use of aspirin, oral anticoagulant or low molecular weight heparin. No head to head comparative trial do not allow to prefer one strategy. From published data full dose oral anticoagulants appear to confer the highest hemorrhagic risk and perhaps low molecular weight heparin the best benefit–risk ratio.

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Mots clés : Thalidomide, Myélome, Thrombose, Antiangiogénique, Cancer, Angiogénèse, VEGF

Keywords : Thalidomide, Myeloma, Thrombosis, Antiangiogenic, Cancer, Angiogenesis, VEGF


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Vol 56 - N° 4

P. 195-204 - juin 2008 Retour au numéro
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