Cette revue se concentre sur les entités mésenchymateuses utérines présentant sur le plan moléculaire une altération unique, nécessaire et suffisante à la tumorigénèse et à la progression tumorale. L’ensemble de ces entités ont en commun ce que l’on nomme un profil génomique simple, terme recoupant l’absence de remaniements chromosomiques significatifs objectivables en CGH Array (délétions, gains, amplifications….) et un faible nombre de mutations (« low mutational burden »).

Certaines de ces entités diagnostiques sont connues et bien décrites depuis longtemps en dehors de la sphère gynécologique. On peut s’interroger sur les raisons pour lesquelles la pathologie utérine mésenchymateuse accuse un certain retard par rapport à la pathologie des tissus mous extra gynécologique. Comment expliquer que les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires font l’objet de riches descriptions cliniques et morphologiques depuis les années 70 tandis que les premières séries utérines ad hoc n’apparaissent qu’au début des années 2000 ?

Les progrès exponentiels et la démocratisation des techniques de biologie moléculaire et de séquençage ARN expliquent en partie ce différentiel dans la mise au jour d’entités diagnostiques nouvelles. Il semble également que la prépondérance effective des lésions musculaires lisses et leurs grandes richesses morphologiques ait en partie occulté l’éventail des diagnostics différentiels envisagés en pathologie utérine. On peut par ailleurs supposer que la facilité à la fois en termes de geste technique, d’accessibilité et de prise de décision thérapeutique à la procédure d’hystérectomie a en partie tronqué nos connaissances sur le potentiel évolutif et l’histoire naturelle de ces lésions, guéries par le geste chirurgical.

Ainsi en parcourant cette revue, le lecteur pourra constater que pour nombre d’entités la question de la terminologie « bénin vs malin » n’est pas tranchée et que les outils morphologiques et/ou moléculaires permettant une stratification pronostique fiable sont en cours d’évaluation et amenés à évoluer. Le manque de recul clinique pour beaucoup de ces entités récentes appelle à la prudence, passant par l’utilisation de la terminologie « potentiel de malignité indéterminé ».

Ce manque de recul clinique illustre le retard à combler en pathologie mésenchymateuse utérine, retard qui ne pourra être rattrapé qu’en généralisant auprès des pathologistes la richesse du spectre diagnostique des lésions utérines et en déconstruisant l’idée d’une hégémonie des lésions musculaires lisses.

Nous espérons que cette revue ne soit pas qu’un simple inventaire des nouvelles entités diagnostiques et moléculaires, mais permette également d’accroitre la vigilance de tout pathologiste amené à prendre en charge une lésion utérine et à lui donner les outils nécessaires pour élargir son spectre de diagnostics différentiels. C’est en améliorant en tant que communautés scientifiques nos connaissances que nous pourrons accumuler les données cliniques nécessaires à une meilleure caractérisation de ces lésions et donc à une prise en charge adéquate de ces patientes.

L’enjeu thérapeutique sur le court terme est déjà appréciable à travers l’utilisation de thérapies ciblées. Par exemple les inhibiteurs de ALK dans les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, les inhibiteurs de tyrosine kinase dans les sarcomes COL1A::PDGFB réarrangés, les inhibiteurs de la voie mTOR ou MET dans les PEComes…Face au bouleversement des paradigmes diagnostiques apporté par la biologie moléculaire et particulièrement par le RNAseq, l’étape suivante sera de reclasser les nouvelles entités selon l’évolution clinique, les données intégrées morphologiques, immunohistochimiques et moléculaires. Une avancée majeure consistera dans l’identification de biomarqueurs immunohistochimiques qui permettront une approche diagnostique plus immédiate, sans les temps d’attente des techniques moléculaires, permettant une diffusion ubiquitaire dans les laboratoires de pathologie.

This review focuses on uterine mesenchymal tumors that are defined on a molecular level by a single and unique genetic alteration, that is somehow necessary and sufficient to allow tumor growth and progression. Although diverse from a clinical, morphological and immunohistochemical point of view, the different entities we are going to talk about share both a simple genomic profile with a low number of chromosomal alterations observed by CGH Array (few deletions, gains or amplifications...) and a low mutational burden observed by sequencing technics.

Some of these entities are already well known and described in the literature when found outside of the uterus and gynecological tract. It remains intriguing that uterine mesenchymal pathology has been lagging behind when compared to its extrauterine counterpart. How can we explain that when it comes to inflammatory myofibroblastic tumors, abundant numbers of articles have been published since the 70's, but it was only in the early 2000s that the first relevant descriptions of this tumor in the uterus emerged?

Certainly, the increased accuracy, availability, and use of molecular biology technics and in particular RNA sequencing in the area of uterine pathology can partly explain the reduction of the gap between soft tissue and uterine pathology we currently observe. Other reasons explaining this gap may be the high prevalence of smooth muscle tumors in the uterus and the abounding diversity of their morphological aspects, which may have partly eclipsed the array of differential diagnoses. Last but not least, one can hypothesize that the relative “simplicity” of hysterectomy procedures, referring to their safety and accessibility, has cured most of the lesions and partly clouded our knowledge regarding the biological potential and natural history of these newly described entities.

As a consequence of this situation, our reader will often encounter the wording “uncertain malignant potential”, as for some of these rare entities, evidence to establish reliable prognostic variables is still insufficient.

We hope this review to be a useful tool to guide pathologists through the diversity and complexity of uterine mesenchymal tumors. As a scientific and medical community, sharing this knowledge will help us to collectively raise our vigilance and awareness by expanding the array of our differential diagnoses. We hope this will lead to more cases being accurately diagnosed, and ultimately, to a deeper knowledge regarding the biological potential and clinical evolution of these tumors.

From a therapeutical point of view, the consequences of an accurate diagnosis for the patient are already appreciable through the use of targeted therapy. Examples include: ALK inhibitors in inflammatory myofibroblastic tumor, tyrosine-kinase inhibitors in COL1A::PDGFB rearranged sarcomas or mTOR inhibitors in PEComa.