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SFCP-009 – Chirurgie viscérale – Nouvelle approche chirurgicale appliquée à la thérapie génique hépatique - 26/06/08

Doi : 10.1016/S0929-693X(08)71961-4 
F. Schmitt 1, A. Dariel 1, T.N. Guyen 2, N. Ferry 2, Y. Héloury 1, G. Podevin 1
1 HME – CHU, Nantes, France 
2 Laboratoire Thérapie Génique – CHU, Nantes, France 

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Résumé

Objectif

La maladie de Crigler-Najjar de type 1 (CN1) est une maladie hépatique héréditaire rare, caractérisée par une hyperbilirubinémie libre élevée due à l’absence de bilirubine-glucuronosyl-transférase (BGT1). Sa gravité est liée au risque de survenue d’ictère nucléaire. Actuellement, seule la transplantation hépatique est curative. Une correction complète et durable de la bilirubinémie a été obtenue en utilisant des lentivirus recombinants chez le rat Gunn nouveau-né, modèle animal de CN1, mais ceci n’a pas encore été testé chez l’animal adulte.

Matériels et méthodes

2.108 particules virales de lentivirus recombinants, codant pour la GFP (Green Fluorescent Protein) et sous le contrôle d’un promoteur foie-spécifique, ont été injectées chez des rats Gunn adultes. Dans le groupe 1a (n = 5), le virus a été injecté en hyperpression dans la veine cave inférieure après clampage hépatique total. Dans le groupe 2a (n = 5), le virus a été injecté en veine porte sans exclusion vasculaire. Des biopsies hépatiques ont ensuite permis d’évaluer le pourcentage d’hépa-tocytes transduits (immunohistochimie GFP et PCR semi-quantitative). Secondairement, les rats Gunn des groupes 1b (n = 2) et 2b (n = 3) ont été injectés comme précédemment avec 2.109 particules virales codant pour la BGT1 humaine. La bilirubinémie a été mesurée à distance.

Résultats

Dans le groupe 1a, 13,17+/- 7,28 % des hépatocytes exprimaient la GFP,vs 0,98+/-1,1 % dans le groupe 2a (p = 0,016). Dans le groupe 1b, la bilirubinémie à 15 jours était quasi-normalisée (12 μmol/l) et à 5 mois un rat sur les 2 restait partiellement corrigé. Dans le groupe 2b, la bilirubinémie était partiellement corrigée (27 +/- 3,46 μmol/l) et à 5 mois tous les rats étaient redevenus hyperbilirubinémiques. Des anticorps anti-BGT1 ont été détectés chez tous les rats.

Conclusion

La technique du foie isolé en ischémie-hyperpression a permis d’augmenter l’efficacité de transduction. Une correction quasi-complète de l’hyperbilirubinémie chez des rats Gunn adultes a été obtenue, mais transitoirement par apparition d’une réaction immunitaire contre la BGT1. Une approche innovante basée sur l’utilisation de miRNA pour empêcher cette réponse immunitaire est en cours d’expérimentation.

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Vol 15 - N° 5

P. 890 - juin 2008 Retour au numéro
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