L’ifosfamide, agent alkylant dérivé du gaz moutarde et utilisé en chimiothérapie, reste limité par ses toxicités sévères. L’adaptation de son administration selon ĺheure (chronothérapie) pourrait en améliorer la tolérance. Notre étude a exploré la chronotolérance et la chronotoxicité de l’ifosfamide chez la souris afin d’identifier les horaires d’administration les plus sûrs.

Un total de 160 souris albinos ont été synchronisées à un cycle lumière/obscurité de 12 h :12 h. La chronotolérance de l’ifosfamide (IFO), évaluée à la DL ₅₀ , a entraîné une forte létalité. Une dose sublétale (DL ₃₀ ) a donc été utilisée. L’IFO a été administré à 1, 7, 13 et 19 heure Aprés Début de la Lumiére (hADL). Les paramètres étudiés incluaient l’hématologie, les enzymes hépatiques, l’histopathologie des organes cibles et les performances neurocomportementales avant le sacrifice.

Des variations circadiennes significatives ont été observées pour tous les paramètres. La survie et les atteintes organiques dépendaient fortement de l’heure d’administration. L’administration à 7 hADL a conduit aux pires résultats (survie ≈ 47 %, lésions multi-organiques sévères), tandis qu’à 13 hADL la survie était préservée (∼82 %) et les lésions minimales. Ce décalage de six heures représente une fenêtre thérapeutique critique. Chez la souris, 13 hADL correspond à une heure après le début de l’obscurité, alors que chez l’humain (espèce diurne), la phase équivalente se situe une heure après le début de la lumière, soit vers 6 h. Ainsi, le moment optimal d’administration est inversé entre les deux espèces. Les toxicités hématologiques présentaient une rythmicité marquée (leucopénie et lymphopénie maximales à 7 et 19 hADL, minimales à 13 hADL). Les enzymes hépatiques, les lésions histopathologiques et les altérations neurocomportementales variaient également selon l’heure d’injection.

L’encéphalopathie et les toxicités multi-organiques induites par l’ifosfamide suivent un rythme circadien chez la souris. L’administration à 13 hADL minimise les lésions organiques et améliore la survie. Ces résultats soutiennent la chronothérapie comme approche prometteuse pour optimiser la tolérance et l’efficacité clinique de l’ifosfamide.