Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IV sans mutation ciblable représente un défi thérapeutique, en particulier après l’échec de l’immunothérapie. Alors que l’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle (anti-PD-1/PD-L1) a transformé la prise en charge de première ligne, les options en seconde ligne restent limitées, se concentrant principalement sur d’anciens cytotoxiques comme le docétaxel ou le pémétrexed. De nombreux patients progressent malgré l’immunothérapie, mettant en lumière la résistance tumorale, qu’elle soit primaire (échec rapide) ou acquise (après réponse initiale). Les mécanismes de résistance sont variés : altérations de l’infiltrat immunitaire, mutations génétiques (PTEN, JAK), et immunosuppression du microenvironnement tumoral. Plusieurs stratégies innovantes sont explorées : anticorps conjugués (anti-TROP-2), vaccins thérapeutiques (TEDOPI), champs électriques externes (TTFields), virus oncolytiques ou PROTACs. Si certaines approches montrent un bénéfice en survie sans progression, l’impact sur la survie globale demeure modeste. L’identification de biomarqueurs prédictifs d’efficacité est essentielle pour personnaliser les traitements de demain.

Stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) without actionable mutations remains a major therapeutic challenge, especially following immunotherapy failure. The introduction of immune checkpoint inhibitors (anti-PD-1/PD-L1) has revolutionized first-line treatment, but second-line options remain largely dependent on older chemotherapies such as docetaxel or pemetrexed. A significant number of patients experience disease progression despite immunotherapy, highlighting tumor resistance mechanisms, whether primary (rapid failure) or acquired (after initial response). Resistance mechanisms include low CD8+ T-cell infiltration, genetic mutations (PTEN, JAK), loss of neoantigens, and tumor-induced immunosuppression. Innovative strategies are under investigation: antibody-drug conjugates (anti-TROP-2, anti-CEACAM-5), cancer vaccines (TEDOPI), external electric fields (TTFields), oncolytic viruses, and PROTACs. While some of these show promise in progression-free survival, global survival benefit remains modest. The identification of robust predictive biomarkers is essential for tailoring future therapies.