La thérapie génique (TG) par vecteur dérivé de virus adéno-associé (AAV) constitue l’une des avancées majeures de la dernière décennie dans l’hémophilie A et B. Basée sur une injection intraveineuse unique délivrant un transgène fonctionnel aux hépatocytes, elle vise une correction prolongée du déficit en facteur VIII (FVIII) ou IX (FIX). Trois produits ont obtenu une AMM conditionnelle : Roctavian® pour l’hémophilie A sévère, ainsi qu’Hemgenix® et Durveqtix® pour l’hémophilie B sévère ou modérément sévère. Dans l’hémophilie B, les données disponibles montrent une expression durable du FIX au-delà de dix ans, une réduction importante du taux de saignement annualisé et un profil immunologique favorable, en particulier avec l’Hemgenix®. La situation est plus complexe dans l’hémophilie A, en raison d’une taille du transgène F8  proche de la limite d’encapsidation des vecteurs AAV et d’une expression hépatocytaire non physiologique, contribuant à une variabilité interindividuelle importante et à un déclin progressif d’expression malgré une réponse initiale souvent robuste. Les limites actuelles incluent une éligibilité restreinte, l’immunogénicité capsidique interdisant toute ré-administration, une hépatotoxicité et une réponse encore difficilement prédictible. Deux axes innovants cherchent à les dépasser : d’une part, les stratégies de thérapie génique ex vivo utilisant des vecteurs lentiviraux et, d’autre part, les approches d’édition génomique. En 2025, la TG AAV n’est pas encore disponible en France (négociation tarifaire en cours pour l’Hemgenix®, Roctavian® et Durveqtix® non commercialisés). La prochaine décennie déterminera si la TG s’impose comme un nouveau standard thérapeutique ou demeure une niche spécialisée dans un arsenal thérapeutique désormais ultra-performant.

Adeno-associated virus (AAV) – mediated gene therapy represents one of the most significant advances of the past decade in hemophilia A and B. This strategy relies on a single intravenous infusion delivering a functional transgene to hepatocytes, aiming to achieve sustained endogenous factor VIII (FVIII) or IX (FIX) expression. Three products have received conditional marketing authorization: Roctavian® for severe hemophilia A, and Hemgenix® and Durveqtix® for severe or moderately severe hemophilia B. In hemophilia B, long-term data demonstrate stable FIX expression extending beyond ten years, a substantial reduction in annualized bleeding rates, and an overall favorable immunological profile, particularly with Hemgenix®. In contrast, gene therapy for hemophilia A faces additional challenges due to the large F8 transgene, which approaches the upper packaging limit of AAV vectors, and to non-physiological hepatocyte-based expression. These constraints likely contribute to marked interindividual variability and a progressive decline in FVIII expression despite promising early responses. Current limitations include narrow eligibility criteria, capsid immunogenicity preventing re-administration, hepatotoxicity, and unpredictable individual response. Two emerging strategies aim to overcome these barriers: ex vivo gene therapy strategies using lentiviral vectors and genome-editing approaches. As of 2025, AAV gene therapy is not yet available in France (pricing negotiations for Hemgenix® are ongoing, Roctavian® and Durveqtix® have not been commercialized). The next decade will clarify whether gene therapy becomes a new therapeutic standard or remains a specialized niche within an increasingly advanced armamentarium.