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Actualités thérapeutiques dans la prise en charge médicale des adénomes hypophysaires - 27/10/08

Doi : 10.1016/S0003-4266(08)73964-7 
A. Drutel 1, , P. Caron 2, F. Archambeaud 1
1 Service d’endocrinologie, Hopital du Cluzeau, 23 avenue Dominique Larrey, 87042 Limoges cedex 
2 Service d’endocrinologie, Hopital de Rangueil, 1 avenue Jean Poulhes, 31059 Toulouse cedex 9 

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Résumé

À l’heure actuelle, le rôle des agonistes dopaminergiques et somatostatinergiques dans la prise en charge des adénomes hypophysaires est bien établie. Néanmoins, la progression des connaissances sur l’expression des récepteurs dopaminergiques et de la somatostatine au niveau des cellules hypophysaires adénomateuses et le développement de nouveaux analogues risquent de bouleverser les modalités actuelles de prise en charge. En particulier, la mise en évidence de la co-expression de différents types ou sous-types de récepteurs au niveau des cellules adénomateuses suggère des phénomènes d’interactions fonctionnelles entre récepteurs augmentant ainsi leur activité. En parallèle, de nouvelles molécules sont en développement : nouveaux analogues de la somatostatine dont l’affinité de liaison aux différents sous-types de récepteurs est plus universelle, ou molécules chimériques capables de se fixer aux deux catégories de récepteurs, somatostatinergiques et dopaminergiques.

Au sein des adénomes somatotropes, on note une corrélation positive entre l’expression de l’ARNm du sous-type Sst2 et l’inhibition de la sécrétion de la GH par les analogues de la somatostatine. Récemment l’implication du sous-type Sst5 pour les adénomes résistants aux agonistes préférentiels de Sst2 a été démontré. Le SOM-230, agoniste somatostatinergique présentant une affinité de liaison respectivement 25, 5 et 40 fois supérieure pour Sst1, Sst3 et Sst5 que celle de l’octréotide et 2,5 fois moindre pour Sst2, pourrait permettre de contrôler plus de patients acromégales par le traitement médical. Par ailleurs, l’utilisation d’une molécule chimérique présentant une affinité conjointe pour les sous-types Sst2 et D2 (BIM-23A287) inhibe la sécrétion de GH in vitro de façon similaire aux agonistes de type Sst2 ou D2 utilisés seuls ou en association mais pour des concentrations 50 fois moindre.

La mise en évidence des sous-types Sst5 et D2 au niveau des adénomes corticotropes ouvre de nouvelles perspectives avec des résultats préliminaires encourageants avec le SOM-230 et entraîne un regain d’intérêt pour la cabergoline.

Au sein des adénomes non fonctionnels, l’expression des sous-types de récepteurs Sst2, Sst3 et D2 permettra peut être d’avoir recours à des thérapies combinées associant les nouveaux analogues de la somatostatine aux agonistes dopaminergiques ou encore d’utiliser la do-pastatine (BIM-23 A760, molécule chimérique D2-Sst2-Sst5). Les résultats préliminaires obtenus in vitro avec cette molécule sont d’ailleurs encourageants montrant une inhibition dose dépendante des mécanismes de réplication cellulaire dans 60 % des cas.

Enfin, au sein des prolactinomes la mise en évidence des récepteurs de type Sst5 a fait envisager l’utilisation d’agonistes somatostatinergiques spécifiques de Sst5, ou du SOM-230. Néanmoins, il semble que les adénomes résistants aux agonistes dopaminergiques n’exprimant pas D2 n’expriment pas non plus Sst5. Par contre, il semble que la dopastatine soit plus efficace que la cabergoline dans la prise en charge de ce type d’adénome.

Ainsi, la progression des connaissances concernant les mécanismes impliqués dans le contrôle des sécrétions et de la prolifération cellulaire hypophysaire permettra peut-être dans l’avenir de traiter la pathologie adénomateuse hypophysaire, en particulier les macroadénomes, par des traitements pharmacologiques et de ne plus avoir recours à la chirurgie et/ou à la radiothérapie hypophysaire.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Currently, the role of dopaminergic and somatostatinergic agonists in the treatment of pituitary adenomas is quite well established. Nevertheless, a clearer understanding of the expression of dopaminergic and somatostatinergic receptors at the cellular level of pituitary adenomas as well as the development of newer analogues compounds may drastically change current therapeutic modalities. In particular, the emphasis on the co-expression of different receptors types or subtypes in adenomatous cells highlights functional interactions between receptors leading to an increase in their activity. Newer molecules are also in the process of development : new somatostatin analogues with more universal binding properties to different receptors subtypes, as well as chimeric molecules capable of binding to somatostatinergic and dopaminergic receptors.

In the midst of GH-secreting pituitary adenomas, a positive correlation exists between the expression of Sst2 mRNA and the inhibition of GH release by somatostatin analogues. The involvement of Sst5 subtype in adenomas resistant to preferential Sst2 agonists has recently been proved. Another recently developed compound has a more universal Sst binding profile. This compound, named SOM-230, has a 25, 5 and 40 times higher binding affinity to Sst1, Sst3 and Sst5 receptors respectively, and 2,5 times lower affinity to Sst2, when compared to octreotide. SOM-230 could therefore allow for much more effective methods in treating patients suffering from acromegaly. Besides, the use of a chimeric molecule presenting a binding affinity to both Sst2 and D2 subtypes (BIM-23A287) inhibits the secretion of GH in ways similar to the Sst2 or D2 agonists used alone or concurrently but however in a concentration 50 times lower than that of the latter.

The discovery of Sst5 and D2 subtypes at the level of corticotropic adenomas reveals newer therapeutic perspectives with promising preliminary results with the use of SOM-230 ; these finding lead to a rise in interest in cabergoline.

In the midst of non-functioning pituitary adenomas, the expression of Sst2, Sst3 and D2 receptors will perhaps allow the use of combined therapies associating the new somatostatin analogues to the dopaminergic agonists or even use dopastatin (BIM-23A760, chimeric molecule Sst2-Sst5-D2). The preliminary results obtained in vitro with this molecule are actually encouraging since they show a dose dependent inhibition of the cellular replication mechanisms in 60 % of the cases.

Finally, concerning prolactinomas the discovery of Sst5 receptors lead to consider the use of somatostatinergic agonists specific to the Sst5 receptor, SOM-230 in particular. Nevertheless, it seems that adenomas resistant to dopaminergic agonist due to a lack of expression of D2 receptor fail to express Sst5 receptors as well. On the other hand, dopastatin appears to be more efficient than cabergoline in the management of this type of adenomas.

Therefore, the growing awareness concerning the mechanisms involved in the control of pituitary secretions as well as cellular proliferation will perhaps allow physicians to treat the pathology of pituitary adenomas, macroadenomas in particular, using solely pharmacological means instead of invasive surgical procedures and/or radiotherapy.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : adénomes hypophysaires, nouveaux analogues de la somatostatine et SOM-230, molécules chimériques, récepteurs somatostatinergiques et dopaminergiques

Keywords : pituitary adenomas, new somatostatin analogs and SOM-230, chimeric molecules, somatostatinergic and dopaminergic receptors


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