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Mécanisme d’inhibition de la réabsorption alvéolaire d’ions et d’eau par l’hypoxie : approches in vitro et in vivo chez le rongeur - 04/02/09

Doi : RMR-01-2009-26-1-0761-8425-101019-200813516 

T. Gille (Travail réalisé sous la direction du Dr Carole Planès)

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Résumé

Introduction : Le transport vectoriel actif d’ions sodium (Na+) et d’eau à travers l’épithélium alvéolaire permet de réguler le volume du fluide alvéolaire. L’entrée de Na+ au pôle apical des pneumocytes par le canal sodique épithélial (ENaC) constitue l’étape limitante de ce processus. L’hypoxie alvéolaire, fréquemment associée aux pathologies pulmonaires, inhibe l’activité d’ENaC. L’objectif de ce travail a été d’étudier les mécanismes responsables de l’altération des capacités de réabsorption alvéolaire d’ions et d’eau en condition d’hypoxie.

Matériels et méthodes : (i) In vitro, des pneumocytes II de rat cultivés sur filtres semi-perméables ont été exposés à une atmosphère hypoxique (0 % O2) ou normoxique (21 % O2) pendant des durées croissantes (1 à 6 heures) afin de mesurer le courant équivalent de court-circuit (Ieq) en présence et en absence d’amiloride (10– 5 M), de tester l’effet de substances pharmacologiques impliquées dans le trafic cellulaire d’ENaC (terbutaline 10– 4 M, bréfeldine A 1 µg/mL, lactacystine 10– 5 M), et de quantifier l’expression d’ENaC à la membrane apicale par biotinylation de surface. (ii) In vivo, des souris de la lignée β-Liddle présentant une augmentation de l’expression de surface d’ENaC par inhibition de son endocytose ont été exposées à une atmosphère hypoxique (3 % O2) ou normoxique (21 % O2) pendant 24 heures, avant de mesurer la clairance du fluide alvéolaire (CFA) dans un modèle in situ de poumon non ventilé et de quantifier par Western Blot l’expression protéique d’ENaC dans des homogénats de poumons.

Résultats : In vitro, l’hypoxie a induit une diminution rapide, importante (– 50 %) et réversible par la terbutaline de l’Ieq sensible à l’amiloride reflétant le transport de Na+ médié par ENaC, en rapport avec une réduction de l’expression de surface des trois sous-unités ⍺ (– 37 %), β (– 68 %) et γENaC (– 59 %). L’effet de l’hypoxie était conservé en présence de bréfeldine A (bloqueur du transport antérograde des protéines), et partiellement corrigé en présence de lactacystine (inhibiteur du protéasome). In vivo, l’hypoxie a induit une diminution de la CFA médiée par ENaC chez les souris sauvages (– 39 %), mais pas chez les souris homozygotes mutées. Il n’existait pas de différence d’expression protéique d’ENaC en fonction de l’exposition (21 % ou 3 % O2) ni du génotype.

Discussion : Nos résultats in vitro suggèrent que la diminution de l’expression de surface d’ENaC en hypoxie aiguë est principalement due à une internalisation accrue des canaux exprimés à la membrane, sans modification du pool cellulaire total de canaux. In vivo, les souris β-Liddle présentant une inhibition de l’endocytose d’ENaC sont protégées de l’inhibition de la réabsorption du fluide alvéolaire induite chez les souris sauvages par l’hypoxie.

Conclusion : L’hypoxie inhibe le transport transépithélial alvéolaire de Na+ par un processus post-traductionnel impliquant vraisemblablement une internalisation rapide des canaux ENaC exprimés à la membrane plasmique.




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Vol 26 - N° 1

P. 105 - janvier 2009 Retour au numéro
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