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Récepteur-H3 histaminergique : une nouvelle cible cérébrale de la thérapie des troubles du sommeil - 25/02/09

Doi : 10.1016/S1769-4493(08)70096-7 
C. Anaclet, R. Parmentier, E. Gondard, G. Guidon, C. Buda, J.-P. Sastre, P. Franco, J.-S. Lin
INSERM/UCBL-U628, Physiologie, intégrée des systèmes d’éveil, Département de médecine expérimentale, Faculté de médecine, Université Claude, Bernard, 69373 Lyon, France 

Auteur correspondant : Jian-Sheng Lin, DSc,MD, INSERM/UCBL-U628, Physiologie intégrée des systèmes, d’éveil, Département de Médecine, Expérimentale, Faculté de Médecine, Université Claude Bernard, 8 avenue Rockefeller, 69373 Lyon Cedex 08, France. Tél : (33) 478 77 71 16, Fax: (33) 478 77 71 50.

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Résumé

Il est à présent admis que les neurones à histamine jouent un rôle majeur dans l’éveil et que les récepteurs-H3 (RH3) histaminergiques contrôlent leur activité par une autoinhibition présynaptique. Nous avons évalué le rôle des antagonistes H3 dans la thérapie contre les troubles de l’éveil et de la vigilance en étudiant leurs effets sur l’EEG et le cycle veille-sommeil et en les comparant à ceux induits par le modafinil et les psychostimulants. Chez la souris, les antagonistes H3 (thiopéramide, ciproxifan ou tiprolisant) augmentent l’éveil et les rythmes corticaux rapides et, comme le modafinil, mais à la différence de l’amphétamine et de la caféine, leurs effets éveillants ne sont pas accompagnés de rebond de sommeil. En revanche, l’imetit (agoniste H3) augmente le sommeil lent et réduit de façon dose-dépendante l’éveil induit par le ciproxifan ; l’effet de ces deux substances dépendrait donc des récepteurs-H3. Les études utilisant les souris knockout (KO) ont confirmé le rôle essentiel des récepteurs-H3 et de l’histamine dans les propriétés éveillantes des antagonistes H3.En effet,le ciproxifan ne produit plus aucun effet éveillant chez les souris KO sans histamine ou sans RH1 ou RH3 alors que son effet éveillant persiste chez les souris KO sans récepteurs H2. Ces données valident notre hypothèse selon laquelle les antagonistes H3, par dé-autoinhibition des récepteurs-H3, augmentent l’histamine synaptique qui elle-même active les récepteurs-H1 postsynaptiques induisant par conséquent l’éveil. En revanche, les effets éveillants du modafinil et de l’amphétamine ne dépendent pas des mécanismes histaminergiques puisqu’ils persistent chez les souris sans histamine. Nous distinguons ainsi deux catégories d’agents éveillants : la première indépendante de mécanismes histaminergiques et la deuxième histaminedépendante. Ces études indiquent que les récepteurs-H3 pourraient constituer des cibles cérébrales potentielles pour les nouvelles thérapies visant à améliorer l’éveil et la vigilance dans les troubles du sommeil.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Brain histaminergic neurons play a prominent role in arousal and maintenance of wakefulness (W). H3-receptors control their activity through presynaptic autoinhibition. The role of H3- receptor antagonists/inverse agonists (H3Rantagonists) in the potential therapy of vigilance deficiency and sleep-wake disorders were studied by assessing their effects on the cortical EEG and sleep-wake cycle in comparison to modafinil and classical psychostimulants. In mice, the H3R-antagonists, thioperamide, ciproxifan or tiprolisant increased W and EEG fast rhythms and, like modafinil, but unlike amphetamine and caffeine, their waking effects were not accompanied by sleep rebound. Conversely, imetit (H3R-agonist) enhanced slow wave sleep and dose-dependently attenuated ciproxifan induced W, indicating that the effects of both ligands involve H3-receptor mechanisms. Additional studies using knockout (KO) mice confirmed the essential role of H3- receptors and histamine-mediated transmission in the wake properties of H3R antagonists. Thus ciproxifan produced no increase in W in either histidine-decarboxylase (HDC, histaminesynthesizing enzyme) or H1- or H3-receptor KO mice whereas its waking effects persisted in H2- receptor KO-mice. These data validate our hypothesis that H3R-antagonists, through disinhibition of H3-autoreceptors, enhance synaptic histamine that in turn activates postsynaptic H1-receptors promoting W. Interestingly amphetamine and modafinil, despite their potent arousal effects, appear unlikely to depend on histaminergic mechanism as their effects still occurred in HDC KO-mice. From these data we distinguish two classes of wake-improving agents: the first acting through non-histaminergic mechanisms and the second acting via histamine and supports brain H3-receptors as potentially novel therapeutic targets for vigilance and sleep-wake disorders.

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Mots-clés : Eveil, vigilance, histamine, récepteur H3, EEG cortical, cycle veille-sommeil, troubles du sommeil, narcolepsie

Keywords : Sleep-wake cycle, histamine, H3-receptor, cortical EEG, vigilance, narcolepsy, sleep disorders


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