Introduction : L’accumulation de lipides dans des tissus autres que le tissu adipeux contribue à l’instauration d’une intolérance au glucose et d’une insulinorésistance. Du fait de son inhibition par le malonyl-CoA (un intermédiaire de la lipogenèse), la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) mitochondriale représente le site majeur du contrôle de l’oxydation mitochondriale des acides gras à chaîne longue (AGCL). Nous avons précédemment montré que l’expression d’une CPT1 mutée insensible au malonyl-CoA, par une approche adénovirale (Ad-CPT1mt), dans des cultures primaires d’hépatocytes de rat permettait d’abolir les effets du glucose et de l’insuline en réorientant le métabolisme des AGCL vers l’oxydation aux dépens de l’estérification sans altérer l’utilisation du glucose.

Matériels et méthodes : Afin de déterminer les conséquences métaboliques de cette augmentation de la capacité du foie à oxyder les AGCL in vivo, nous avons infecté des souris C57Bl6/J avec 10⁹ particules infectieuses d’Ad-CPT1mt/souris.

Résultats : Chez des souris sous régime standard, l’injection d’Ad-CPT1mt permet l’expression dans le foie d’une CPT1mt active et insensible au malonyl-CoA au moins pendant 3 semaines. L’expression de cette CPT1mt entraîne une augmentation de 43 % du poids du foie, une diminution de 25 % du contenu hépatique en glycogène ainsi qu’une amélioration de la tolérance au glucose dès 8 jours post-infection, sans modifier la sensibilité à l’insuline. Des souris placées sur régime hypercalorique riche en lipides et en saccharose pendant 5 mois développent une obésité, une stéatose hépatique et une intolérance au glucose mais pas d’insulinorésistance. L’expression de la CPT1mt chez ces souris n’a pas d’effet sur l’obésité après 3 semaines mais entraîne une augmentation de 56 % du poids du foie et améliore la tolérance au glucose 15 jours après l’infection adénovirale.

Conclusion : Ces résultats indiquent que l’expression de la CPT1mt in vivo dans le foie de souris permet d’améliorer la tolérance au glucose. Ainsi, la diminution de la sensibilité de la CPT1 au malonyl-CoA pourrait constituer une cible pharmacologique pour améliorer la tolérance au glucose.