O98 - Des variants du promoteur du gène G6PC2 pourraient expliquer la contribution de ce locus au contrôle génétique de la glycémie - 12/03/09
A Bonnefond [1],
N Bouatia-Naji [1],
C Cavalcanti-Proença [1],
M Marchand [1],
J Oeser [2],
C Lévy-Marchal [3],
B Balkau [4],
M Marre [5],
F Pattou [6],
MR Jarvelin [7],
R O’Brien [8],
P Froguel [1]
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Introduction : Nous avons récemment montré la forte association du SNP rs560887 situé dans l’intron 3 de G6PC2 (glucose-6-phosphatase catalytic subunit 2) avec la glycémie à jeun (FPG). Ces résultats ont depuis été largement confirmés. G6PC2 (ou IGRP) est spécifique du pancréas, et est impliqué dans l’auto-immunité du diabète de type 1. Le but de cette étude a été de réaliser une cartographie fine du locus G6PC2 afin d’identifier le(s) SNP(s) causatif(s) de l’association et d’évaluer leurs effets sur l’expression de G6PC2.
Patients et méthodes : Nous avons étudié 16 700 sujets issus de populations générales françaises (Desir et Haguenau), finlandaises (NFBC86 et NFBC66) ainsi qu’une population d’enfants obèses. Les analyses d’expression in vitro par tests luciferase ont été réalisées dans des cellules βTC3.
Résultats : Le SNP rs560887 associé à la FPG (β = – 0,07 mmol/L ; P = 9×10-42) est en fort LD avec 2 autres variants, également fortement associés à la FPG : le rs573225 (β = – 0,06 mmol/L ; P = 8×10-40 ; r² = 0,96) et le rs13431652 (β = – 0,06 mmol/L ; P = 2×10-43 ; r² = 0,88) situés tous deux dans le promoteur de G6PC2. L’analyse du SNP rs853789, situé dans le gène voisin d’expression hépatique ABCB11 (ATP-Binding Cassette subfamily B, member 11) et proposé comme potentiellement causatif par une autre étude, montre aussi une forte association avec la FPG (β = – 0,06 mmol/L ; P = 9×10-35). Cependant l’effet de ce SNP disparaît quand nous incluons dans le modèle de régression les génotypes des rs560887, rs573225 ou rs13431652 (P > 0,11). L’ajustement pour l’effet du rs853789 ne fait pas disparaître l’effet de ces 3 SNPs (P < 3×10-9). Ce résultat exclut le rs853789 comme potentiellement causatif. Nos études d’expression in vitro montrent que l’allèle rs573225-G module l’activité du promoteur de G6PC2. L’effet du rs13431652 sur le promoteur de G6PC2 est en cours d’étude.
Conclusion : Nos résultats confirment le rôle probable de G6PC2 dans la régulation de la glycémie et éliminent l’implication d’ABCB11. Des analyses d’haplotype et de corrélation génotype-expression dans les îlots pancréatiques permettront de distinguer plus précisément le variant causatif dans le locus G6PC2.
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© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Vol 35 - N° S1
P. 25-26 - mars 2009 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.