Introduction : Les mutations du récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R), contribuent de manière hétérogène au phénotype obésité. Leur prévalence est de 1 à 6 % selon les cohortes. Ce travail vise à étudier le phénotype de 2 mutations faux sens du gène MC4 : mutation Gln156Pro (Famille A) et Ile 170 Val (Famille B).

Patients et méthodes : Elles ont été découvertes à l’état hétérozygote chez 2 adolescentes présentant une obésité morbide : IMC à 52 pour le sujet II3A et 45,5 kg/m² pour le sujet II2B. Des enquêtes familiales (données anthropométriques et métaboliques, questionnaires TFEQ (Three Factor Eating Questionnaire), génotypage) ont été conduites pour déterminer le phénotype et le génotype des apparentés.

Résultats : Les 2 cas index avaient des obésités précoces (avant 5 ans). Le sujet II2B présentait un état d’insulinorésistance en réponse à l’HGPO et un acanthosis nigricans. Leur métabolisme de repos était normal. L’étude de la famille A a permis d’identifier : 3 sujets hétérozygotes (sujets I2A, II2A, II4A) avec un IMC moyen à 28,0 ± 3,6 kg/m² et 2 sujets indemnes de mutation (sujets I1A, II1A) avec un IMC moyen à 39,8 ± 9,6 kg/m². Dans la famille B, 1 sujet hétérozygote (II1B), IMC à 48,2 kg/m² et 2 sujets sans mutation (I1B, II3B), IMC moyen à 37,3 ± 5,9 kg/m² ont été identifiés. La cinétique de prise de poids chez les sœurs mutées (II1B, II2B) et non mutée (II3B) était similaire avec une obésité dés l’âge d’1 an. Le sujet II1B, présentait également un acanthosis nigricans, témoignant d’un hyperinsulinisme. La mère (sujet I1B), indemne de mutation, a subi une chirurgie bariatrique en raison d’un IMC maximal à 49,48 kg/m². Les questionnaires ne suggéraient pas de restriction alimentaire chez les sujets hétérozygotes. Le profil lipidique et la glycémie étaient aussi normaux.

Conclusion : Ces 2 études familiales confirment l’hyperinsulinisme, la pénétrance incomplète, l’expression variable des mutations autosomiques dominantes du gène MC4R et la contribution d’autres facteurs dans l’obésité sévère de ces familles. L’analyse anthropométrique ne permet pas de repérer les sujets mutés, renforçant l’idée que la pression environnementale joue un rôle majeur dans leur expression. L’identification de la mutation ne change actuellement pas le type de prise en charge proposée.