Introduction : Les mutations de KRAS ont été identifiées comme marqueurs de résistance aux anticorps monoclonaux anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) dans le cancer colorectal métastatique (CCRM). Par ailleurs, l’efficacité de ces anticorps nécessite que l’activation de la voie de l’EGFR contribue à la transformation maligne. Des études récentes suggèrent que p53 agit comme un frein sur la voie de l’EGFR et que cette voie ne contribue à la carcinogénèse que si p53 est inactivée. Cette observation suggère ainsi que les tumeurs comportant une mutation de TP53 seraient plus sensibles aux anticorps anti-EGFR. A notre connaissance, cette hypothèse n’a jamais été évaluée dans le CCRM <sup>[1Efeyan A and Serrano M. Cell Cycle 2007;6:1006.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[2Kim JS, et al. Mol Cell Biol 2007;27:662.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

But : Nous avons évalué l’impact des mutations somatiques de TP53 en combinaison avec les mutations de KRAS sur l’évolution clinique des patients traités par une chimiothérapie à base de cetuximab pour un CCRM.

Matériels et Méthodes : Les tumeurs de 64 patients ont été étudiées. Les mutations ont été recherchées par séquençage direct des exons 5 à 8 pour TP53 et par la technique du SnaPshot pour KRAS. La réponse clinique a été corrélée aux statuts mutationnels par le test de Fisher. Le contrôle de la maladie était défini par une réponse complète, partielle ou une stabilité. Les survies sans progression ont été calculées selon la méthode de Kaplan Meier et comparées par le test du log rank. Les facteurs prédictifs cliniques et biologiques de survie sans progression ont été recherchés par une analyse multivariée selon le modèle de Cox.

Résultats : Une mutation de KRAS a été retrouvée chez 18 patients (28 %). Ces mutations étaient significativement associées à une progression de la maladie (p = 0,044). La survie sans progression des patients mutés pour KRAS était significativement inférieure à celle des patients non mutés (12 vs 20 semaines, p = 0,034). Une mutation de TP53 a été retrouvée chez 29/39 (74 %) patients avec une maladie contrôlée et chez 12/25 (48 %) patients avec une maladie en progression. Sur la population totale de l’étude, les mutations de TP53 étaient significativement associées au contrôle de la maladie (p = 0,037), et la survie sans progression était significativement augmentée chez les patients présentant une mutation de TP53 (20 vs 12 semaines, p = 0,004). Chez les 46 patients sans mutation de KRAS, les mutations de TP53 étaient également significativement associées au contrôle de la maladie (p = 0,008) et la survie sans progression des patients mutés pour TP53 était significativement supérieure à celle des patients non mutés (24 vs 12 semaines, p = 0,0007). En analyse multivariée, les mutations de TP53 et KRAS ont été identifiées comme les deux seuls facteurs indépendants prédictifs de survie sans progression (HR = 1,99, IC : 1,09 - 3,63, p = 0,024 et HR = 0,48, IC : 0,25 - 0,94, p = 0,032 respectivement).

Conclusion : Notre étude suggère que chez les patients présentant un CCRM, les mutations de TP53 sont prédictives d’une plus grande sensibilité au cetuximab, et en particulier en l’absence de mutation de KRAS. Le génotypage de TP53 pourrait ainsi avoir une valeur additionnelle chez les patients sans mutation de KRAS pour optimiser la sélection des patients susceptibles de bénéficier des thérapies ciblées anti-EGFR.

Remerciements, financements, autres : Ce travail a reçu le soutien financier de l’Association pour la Recherche sur le Cancer.