Rationnel : Le statut du gène KRAS a récemment été intégré dans l’algorithme décisionnel du traitement par les anticorps anti-EGFR des malades atteints par un cancer colorectal métastatique. L’autorisation de mise sur le marché est devenue conditionnelle à la recherche préalable d’une mutation de KRAS dans les cellules tumorales. Le traitement étant réservé aux seuls patients dont la tumeur est non mutée. Malgré cette sélection des patients seulement 40 à 50 % vont présenter une réponse objective (RO) aux anticorps anti-EGFR. Les buts de ce travail sont donc d’essayer de définir dans le sous-groupe des patients non mutés pour KRAS de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse à ce traitement.

Patients et Méthodes : Les prélèvements tumoraux de 116 patients ont été analysés. Il s’agissait de 73 hommes et 43 femmes, d’âge moyen 61 ans. Tous les malades étaient progressifs sous une chimiothérapie comprenant de l’irinotécan, Tous les malades, sauf 3, ont reçu une association cetuximab irinotecan ou cetuximab folfiri. Les malades ont reçus du cetuximab en 3^ème ligne ou plus dans 44 % des cas. Une RO a été observée chez 45 % des malades. Tous les malades avaient une tumeur KRAS non mutée. Trois biomarqueurs ont été analysés : la présence d’une mutation sur le codon 600 du gène BRAF (V600E), la présence d’une amplification du récepteur à l’EGF mesurée par FISH et l’étude de l’expression protéique de PTEN par immunohistochimie. Pour le FISH, le score de Hirsch a été établi permettant de classer les tumeurs en deux groupes (seuil à 4), de même les tumeurs ont été classées en deux groupes en fonction de l’absence ou de la présence d’un immunomarquage cytoplasmique de PTEN. Les résultats biologiques ont été obtenus en aveugle des résultats cliniques (réponse, survie sans progression SSP, survie globale SG).

Résultats : Cinq malades (4,3 %) avaient une mutation de BRAF, ils étaient tous non répondeurs (p = 0,04 test exact de Fischer unilatéral) ; 17,7 % des malades avaient une amplification d’EGFR, 70 % d’entre eux avaient une RO alors que seulement 36,7 % des non amplifiés avaient une RO (p = 0,01) ; 19,9 % des malades n’exprimaient pas PTEN au niveau cytoplasmique (PTEN null), le taux de RO entre ce groupe de patients et ceux qui expriment la protéine est identique 45,4 % versus 46 % (p = 0,9). Dans un modèle de Cox la SSP et la SG sont plus courte chez les malades dont la tumeur est mutée BRAF (HR = 5,3 IC_95% [2,1 -13,9]p = 0,001 ; HR = 5,9 IC_95% [2,3 - 15,5] p = 0,0001). L’amplification d’EGFR n’améliore pas significativement la SSP ou la SG. Les malades PTEN null ont une SG significativement plus courte que les malades conservant une expression de PTEN au niveau cyplasmique (HR = 1,9 C_95% [1,1 - 3] p = 0,014). En analyse multivariée BRAF et PTEN sont des facteurs prédictifs indépendants de la SG des malades sous cetuximab.

Conclusion : Parmi les biomarqueurs testés seul les mutations BRAF sont à la fois un facteur de résistance au cetuximab et un marqueur péjoratif en termes de SG et SSP comme les mutations de KRAS. Il apparaît indispensable de valider ce biomarqueur sur de plus grandes séries associées à des essais thérapeutiques.