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J022 Effecteurs du récepteur Notch3 dans la cellule musculaire lisse des petites artères - 17/04/09

Doi : 10.1016/S1875-2136(09)72397-6 
C. Fouillade 1, 2, M. Monet Lepretre 1, 2, B. Carrette 1, 2, V. Domenga 1, 2, A. Joutel 1, 2
1 Inserm, U740, Paris, France 
2 Université Paris 7-Denis Diderot, Faculté de Médecine, Site, Lariboisière, Paris, France 

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Résumé

Notch3 code pour un récepteur transmembranaire dont l’expression est fortement restreinte aux cellules musculaires lisses (CML) des petites artères. Des études génétiques chez l’homme et la souris ont démontré que Notch3 était un acteur clé dans la physiologie normale et la pathologie des petites artères. Chez l’homme, des mutations dominantes de Notch3 sont responsables de la maladie CADASIL, une forme héréditaire de maladie des petites artères cérébrales. Chez la souris, Notch3 est requis pour la maturation postnatale des petites artères, en contrôlant l’identité artérielle et le remodelage du cytosquelette des CML. Notch3 joue également un rôle clé dans la fonction normale des petites artères, en contrôlant les réponses myogéniques à la pression artérielle. L’activation de Notch3, dans la voie canonique, induit, par clivage protéolytique, la libération de son domaine intracellulaire qui se lie dans le noyau à RBP-Jk, favorisant la formation d’un complexe activateur de la transcription.

Notre objectif est d’identifier et de caractériser les effecteurs de Notch3 dans les petites artères.

Par une approche combinant transcriptome et Q-PCR sur des artères de souris Notch3KO et WT, nous avons identifié 11 gènes candidats. Leur niveau d’expression est significativement diminué dans les artères de souris Notch3KO, à un stade où il n’existe pas encore de lésions cellulaires visibles, et, cette diminution est corrigée par la réintroduction spécifiquement dans les CML d’une protéine Notch3WT mais pas par celle d’une protéine mutée défective pour la signalisation RBP-Jk. Les 6 gènes dont nous avons pu étudier le patron d’expression sont tous exprimés dans les CML artérielles. De façon remarquable, l’expression vasculaire est artérielle prédominante pour les 6 gènes et « petite artère » préférentielle pour 4 d’entre eux. De plus, chacun de ces gènes a un profil d’expression unique au niveau de l’arborisation artérielle et capillaire, mais, la superposition des différents profils recouvre celui de Notch3.

Les travaux en cours ont pour but de déterminer si les gènes candidats identifiés sont ou non des cibles primaires, RBPJk-dépendantes, et de caractériser histologiquement et fonctionnellement les mutants souris perte-de-fonction de ces gènes.

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Vol 102 - N° S1

P. S110 - mars 2009 Retour au numéro
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