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C016 Contribution du stress oxydant genere par la MAO-A au cours de la degradation de la serotonine dans le remodelage cardiaque associe au vieillissement - 17/04/09

Doi : 10.1016/S1875-2136(09)72203-X 
C. Villeneuve, C. Guilbeau-Frugier, O. Lairez, C. Ordener, M.-B. Delisle, A. Parini, J. Mialet-Perez
Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), Inserm U858, Toulouse, France 

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Résumé

Le remodelage cardiaque au cours du vieillissement est caractérisé par une réduction massive du nombre de cardiomyocytes qui participe aux dysfonctionnements cardiaques observés chez le sujet âgé. Cette perte de cardiomyocytes par nécrose ou apoptose s’accompagne d’une part de l’hypertrophie compensatrice des cardiomyocytes restants, et d’autre part du dépôt de matrice extracellulaire conduisant à la fibrose et la rigidification du myocarde. Le stress oxydant est un élément déterminant du remodelage cardiaque chez les individus âgés. Nous avons montré que la Monoamine oxydase-A (MAO-A) est une source de stress oxydant dans le coeur et que son expression est fortement augmentée dans le coeur âgé. De plus, la production d’H202 par la MAO-A lors la dégradation de sérotonine, induit l’apoptose et la nécrose des cardiomyocytes in vitro. De ce fait, l’augmentation de l’activité de la MAO-A au cours du vieillissement pourrait conduire au remodelage et à l’insuffisance cardiaque via l’accumulation d’H202.

Afin de modéliser l’augmentation de l’expression de la MAO-A au cours du vieillissement, nous avons établi des lignées de souris transgéniques surexprimant la MAO-A sous le contrôle du promoteur ⍺-MHC. Deux lignées dénommées 61 et 113 ont été obtenues, qui présentent une surexpression cardiaque spécifique de la MAO-A de 9142 et 38526 pmol/min/mg de protéines respectivement par rapport aux souris non transgéniques (31 pmol/min/mg prot) ainsi qu’un taux basal de H202 mitochondrial accru. De manière intéressante, ces deux lignées présentent une mortalité précoce, corrélée avec l’activité de la MAO-A dans le coeur. La caractérisation fonctionnelle par échocardiographie montre une baisse importante des performances cardiaques et une dilatation du ventricule gauche, caractéristiques des stades tardifs de l’insuffisance cardiaque. L’analyse histologique réalisée sur ces lignées montre une réduction précoce et massive du nombre de cardiomyocytes par nécrose en comparaison aux souris non transgéniques. Cette perte de cardiomyocytes s’accompagne progressivement d’une hypertrophie compensatrice des cardiomyocytes restants et de lésions fibrotiques, rappelant le phénotype d’un coeur âgé. En conclusion, ces données montrent qu’une augmentation de la MAO-A au cours du vieillissement pourrait favoriser la perte des cardiomyocytes par nécrose et ainsi précipiter le remodelage ventriculaire.

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