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D018 Etude de l’interaction entre le PEDF et le récepteur de la laminine 37LRP/67LR - 17/04/09

Doi : 10.1016/S1875-2136(09)72228-4 
A. Bernard Jaoul, Z. Li
UR4 Physiologie, Physiopathologie et Vieillissement, Paris, France 

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Résumé

Pigment Epithelium derived factor (PEDF) est une protéine multifonctionnelle qui possède des propriétés neurotrophiques, neuroprotectrices, anti-oxydantes et anti-inflammatoires. Le PEDF est aussi l’un des plus puissants inhibiteurs de l’angiogénèse, jouant un rôle important dans l’inhibition de la croissance et l’invasion tumorale, ainsi que dans la dispersion des métastases. Des données expérimentales indiquent que deux peptides du PEDF, 34-mer et 44-mer, sont capables de se fixer à deux récepteurs distincts de 60 kDa et 80 kDa à la surface des cellules endothéliales et nerveuses respectivement. Le PEDF est capable d’interagir, par des interactions de type ionique, avec le collagène de type I, l’héparine et les glycosaminoglycanes présents dans la matrice extracellulaire. Son activité peut en outre être modulée par phosphorylation par des exokinases présentes dans la circulation sanguine.

Afin d’identifier des partenaires potentiels du PEDF, nous avons utilisé la technique de double hybride en criblant une banque d’ADNc musculaire avec comme appat le PEDF et découvert que le récepteur de la laminine 67LR était un récepteur du PEDF. Des expériences de co-immunoprécipitation, de co-purification et de résonance plasmonique de surface ont permis de vérifier cette interaction in vitro. La méthode de double hybride nous a permis d’identifier deux domaines distincts du PEDF et deux domaines 67LR, proches du site de fixation de la laminine, capables d’interagir. Deux peptides P46 et P326 (25-mer et 28-mer respectivement), issus des domaines du PEDF, interagissent avec le domaine extracellulaire de 67LR dans des expériences de résonance plasmonique de surface, induisent l’apoptose, inhibent la migration, la croissance et la formation de réseau de cellules endothéliales en culture. La fixation spécifique du peptide P46 couplé à la fluorescéine à la surface des cellules endothéliales en culture a été observée et est inhibée par la fixation préalable d’un anticorps anti-67LR. L’inhibition par le PEDF, P46 et P326, de la néovascularisation de la cornée induite par FGF2 a en outre été montrée in vivo chez la souris. L’ensemble de nos résultats indique que 67LR est un récepteur fonctionnel du PEDF, impliqué dans l’activité anti-angiogénique du PEDF.

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