La dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD) est une pathologie associant une atteinte des muscles squelettiques, des rétractions tendineuses et une cardiomyopathie dilatée (DCM) avec troubles rythmiques et/ou conductifs. La forme autosomique dominante d’EDMD est liée à des mutations du gène LMNA codant les lamines A/C, protéines de l’enveloppe nucléaire. Les mécanismes par lesquels les mutations de ces protéines ubiquitaires conduisent à une atteinte spécifique du muscle strié restent à élucider. Pour comprendre la physiopathologie associée à ces mutations, notre équipe a créé un modèle murin reproduisant une mutation responsable d’une forme sévère d’EDMD : le modèle knock-in LmnadelK32.

Les souris hétérozygotes LmnadelK32/+ présentent une dysfunction contractile cardiaque lentement progressive, évoluant en DCM conduisant au décès entre l’âge de 250 et 500 jours. Elles ne montrent pas de troubles rythmiques ni conductifs. Au stade terminal, le ventricule gauche présente une fibrose endocardique et une légère accumulation de lipides et de glycogène. L’analyse protéique du tissu cardiaque n’indique pas de différence d’expression des lamines A/C chez les souris LmnadelK32/+ comparées à leurs contrôles wild-types. Par contre, une augmentation significative de l’expression de tubuline a été mise en évidence chez les souris LmnadelK32/+ symptomatiques âgées de 400J. Enfin, la voie de signalisation ERK1 est activée chez les souris LmnadelK32/+ de 70J, encore asymptomatiques, malgré une diminution du niveau d’expression protéique de ERK1. Cependant, cette activation et cette diminution d’expression ne sont pas retrouvées chez les animaux symptomatiques.

En conclusion, la souris LmnadelK32/+ présente une DCM et constitue le premier modèle murin autosomique dominant d’EDMD muté dans le gène Lmna. Nos premiers résultats permettent de formuler des hypothèses physiopathologiques à l’origine de la DCM : 1) la mutation LmnadelK32, localisée dans le domaine de dimérisation des lamines A/C, induirait une fragilisation de l’enveloppe nucléaire et un remodelage compensatoire du cytosquelette microtubulaire qui pourrait retentir sur les propriétés contractiles des cardiomyocytes ; 2) l’activation de la signalisation ERK1 précède le développement de la DCM. Il reste à déterminer si l’activation précoce de ERK1 joue un rôle protecteur ou inducteur de la DCM.