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H005 Dysfonction des récepteurs de la ryanodine cardiaque (RyR2) et déclenchements d’arythmies ventriculaires dans la dystrophie musculaire de duchenne - 17/04/09

Doi : 10.1016/S1875-2136(09)72304-6 
J. Fauconnier 1, J. Thireau 1, S. Reiken 2, C. Cassan 1, S. Richard 1, S. Matecki 3, A.-R. Marks 2, A. Lacampagne 1
1 Inserm U637, Montpellier, France 
2 Columbia University College of Physicians & Surgeons, New York, USA 
3 Inserm ERI25, Montpellier, France 

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Résumé

Les arythmies ventriculaires gauches représentent une des principales causes de décès chez les patients atteint de la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD). Dans le muscle squelettique, nous avons mis évidence une augmentation de la s-nytrosylation du canal calcique de type 1 du réticulum sarcoplasmique (RS), le récepteur à la ryanodine (RyR1), à l’origine d’une augmentation de la fuite spontanée du Ca2+ du RS (Bellinger et al (2009), Nature Med,). L’objectif de ce travail, a été de déterminer si une s-nytrolsylation accrue de l’isoforme cardiaque du RyR (RyR2) pouvait rendre compte des arythmies ventriculaires chez des souris déficientes en dystrophine, les souris mdx. En western blot, l’augmentation de la s-nytrosylation du RyR2 dans les cœurs de souris mdx apparaît dés l’ages de 40 jours. Cette s-nytrosylation est associée à la dissociation de la sous-unité régulatrice du RyR2, la calstabin 2 (ou FKBP12.6), et est à l’origine d’une augmentation de la fuite spontanée du Ca2+ du RS, mesurée par microscopie confocale (Fluo-4) sur des cardiomyocytes ventriculaires isolés. 10 jours de traitement par voie orale avec le S107 (Rycal) qui stabilise la liaison de la calstabin 2 avec le RyR2, empêche la fuite du Ca2+ du RS, normalise la signalisation Ca2+, et prévient le déclenchement d’arythmies induit par une stimulation adrénergique que ce soit au niveau cellulaire (Isoprenaline : 100nM) ou in vivo (Isoprenaline : 2mg/kg). En conclusion, dés les premiers stades de la pathologie, la s-nytrosylation du RyR2 induit la dissociation de la calstabin 2 du RyR2 et augmente la fuite diastolique de Ca2+ ce qui dans des conditions de stress augmente la prévalence des arythmies. Une normalisation précoce de la fonction du RyR2 apparaît comme une cible thérapeutique nouvelle dans la prévention des phénomènes arythmogénes au cours de la DMD.

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Vol 102 - N° S1

P. S73 - mars 2009 Retour au numéro
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