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La chimiokine CCL2 et son récepteur CCR2 : nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des douleurs chroniques ? - 20/08/09

Doi : 10.1016/j.douler.2009.06.003 
Annabelle Réaux-Le Goazigo, Stéphane Mélik Parsadaniantz
UMR 7225 CNRS, UMR S 975 Inserm, UPMC, équipe douleurs, centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (Cr ICM), faculté de médecine Pitié-Salpêtrière, 91, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Les chimiokines sont de petites protéines appartenant à la famille des cytokines inflammatoires dont le rôle princeps est l’attractivité et l’activation des cellules immunes. Ces chimiokines exercent leurs activités biologiques en interagissant avec des récepteurs appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Il est maintenant clairement démontré que les chimiokines et leurs récepteurs, en dehors de tout contexte pathologique, sont exprimés de manière constitutive dans le système nerveux. L’exploration de l’implication des chimiokines et de leurs récepteurs dans la douleur est un domaine en pleine expansion. En effet, de nombreux résultats permettent d’affirmer que les chimiokines s’inscrivent désormais, tant au niveau périphérique que central, comme des modulateurs de l’information nociceptive. Après un bref rappel sur le système « chimiokinergique », nous présentons les derniers travaux portant sur la chimiokine CCL2, qui est une cytokine chimio-attractante exerçant son action par sa liaison au récepteur nommé CCR2. De nombreuses données permettent d’envisager l’hypothèse selon laquelle la chimiokine CCL2, libérée au niveau spinal dans la corne dorsale de la moelle épinière (CDME), pourrait influencer directement la transmission des informations nociceptives, et participer ainsi à l’adaptation neuronale et probablement à la plasticité des cellules gliales observée au cours de l’installation et du développement d’une douleur chronique, de nature inflammatoire et/ou neuropathique. Par ailleurs, l’administration intrathécale de CCL2 entraîne l’apparition prolongée d’une allodynie mécanique et d’une hyperalgie à la chaleur chez le rat. De plus, CCL2 et son récepteur CCR2 sont surexprimés dans les neurones sensoriels primaires des ganglions de la racine dorsale et dans les neurones spinaux dans des modèles de douleur neuropathique. Par ailleurs, avec des neurones spinaux en culture in vitro, la chimiokine CCL2 est capable d’inhiber les courants ioniques générés par la stimulation du récepteur GABAA. Ainsi, la chimiokine CCL2 se comporterait, au niveau spinal dans la CDME, comme un neuromodulateur inhibiteur de l’inhibition GABAergique, ce qui pourrait avoir pour conséquence une facilitation de la transmission nociceptive. L’idée d’une contribution du couple CCL2/CCR2 dans la transmission nociceptive associée aux douleurs chroniques est confortée par le fait que les souris dont le gène codant le récepteur CCR2 a été invalidé sont résistantes à une allodynie induite par la ligature du nerf sciatique. Enfin, notre groupe a récemment montré qu’une injection intrathécale de CCL2 chez des rats naïfs générait un effet pro-algique prolongé ; cet effet est significativement bloqué en présence d’un antagoniste spécifique du récepteur murin CCR2 (INCB3344). Ces résultats sont importants parcequ’ils suggèrent que les antagonistes du récepteur CCR2 pourraient constituer une nouvelle classe d’agents thérapeutiques dans le traitement des douleurs chroniques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Chemokines are small proteins belonging to the family of inflammatory cytokines whose main property is to attract and activate immune cells. Chemokines produce their biological activity by interacting with receptors belonging to the family of G protein-coupled receptors (GPCR). It is now clearly demonstrated that, under non-pathological conditions, chemokines and their receptors are constitutively expressed in the nervous system. Exploration of the implication of chemokines and their receptors in pain is a rapidly expanding domain of research. Recent results demonstrate that chemokines are active as modulators of nociceptive information both in the peripheral and central nervous system. After a brief recall of the chemokinergic system, we will discuss recent work on CCL2, a chemo-attractive cytokine which binds to the CCR2 receptor. There is a large body of data supporting the hypothesis that the CCL2 chemokine, released in the dorsal horn of the spinal cord, could have a direct effect on the transmission of nociceptive information and thus participate in neuronal adaptation and probably the plasticity of glial cells observed during the installation and development of chronic pain arising from an inflammatory and/or neuropathic mechanism. In addition, intrathecal administration of CCL2 leads to prolonged mechanical allodynia and hyperalgia in response to heat hyperalgesia in the rat. CCL2 and its receptor CCR2 are over-expressed in the primary sensory neurons of the dorsal root ganglia and in the spinal neurons of neuropathic pain models. Furthermore, with spinal neurons cultured in vitro, the CCL2 chemokine can inhibit the ionic currents generated by stimulation of the GABAA receptor. Thus, in the dorsal horn of the spinal cord, CCL2 behaves like a neuromodulator inhibiting GABAergic inhibition, which could have for consequence a facilitation of nociceptive transmission. The idea of a contribution of the CCL2/CCR2 couple during nociceptive transmission associated with chronic pain is supported by the fact that CCR2 gene knock-out mice are resistant to allodynia induced by ligature of the sciatic nerve. Finally, our group has recently demonstrated that intrathecal injection of CCL2 in naive rats generates a prolonged pro-algesic effect. This effect is significantly blocked in the presence of a specific antagonist of the murine CCR2 receptor (INCB3344). These results are important because they suggest that CCR2 receptor antagonists could constitute a new class of therapeutic agents for the treatment of chronic pain.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Chimiokines, CCL2, CCR2, Antagoniste CCR2 (INCB3344), Douleurs chroniques

Keywords : Chemokines, CCL2, CCR2, CCR2 antagonist (INCB3344), Chronic pain


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