Bien que le métabolisme cellulaire du précurseur du peptide amyloïde (APP) ait été étudié en détail, la fonction précise de la protéine reste inconnue. Le domaine intracellulaire de l’APP (AICD) pourrait contrôler l’expression de plusieurs gènes. Cependant, l’identité de certains gènes cibles de l’APP fait l’objet de controverses, et les mécanismes par lesquels l’APP régule leur transcription est inconnue. Le but de notre travail était de confirmer que l’APP est capable de contrôler l’expression de certains gènes, et d’étudier les mécanismes moléculaires impliqués.

Nous avons identifié des gènes cibles de l’APP en comparant les profils d’expression de gènes dans les fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) exprimant ou non l’APP (APP +/+ et APP -/-). Etant donné que l’AICD est libéré de l’APP par une activité γ-sécrétase preseniline- dépendante, nous avons réalisé des expériences identiques en utilisant des MEFs exprimant ou non les présénilines 1 et 2 (PS +/+ et PS -/-).

Parmi les gènes différemment exprimés dans ces deux modèles cellulaires, nous nous sommes particulièrement intéressés aux gènes codant l’aquaporine 1 (AQP1) et CXCL5, dont les expressions sont diminuées dans les MEFs APP-/- et PS -/-. Nous avons montré, par qRT-PCR, immunotransfert et ELISA, que l’expression d’AQP1 et de CXCL5 est fortement diminuée dans les cellules n’exprimant pas l’APP ou PS2. Dans ces cellules, l’expression d’AQP1 et de CXCL5 est retrouvée suite à l’expression stable d’APP ou de PS2 humains. Nous avons ensuite analysé l’activité transcriptionnelle des promoteurs des gènes AQP1 et CXCL5, clonés en amont du gène rapporteur de la luciférase. L’activité transcriptionnelle des promoteurs des gènes AQP1 et CXCL5 était identique dans les MEFs APP+/+ et APP -/-. De la même manière, la stabilité des mRNA AQP1 et CXCL5, mesurée en présence d’actinomycine D, était identique dans les MEFs APP+/+ et APP-/-. L’utilisation de trichostatine A, un inhibiteur spécifique des histones déacétylases (HDACs) de type I et II, a démontré que la régulation de l’expression d’AQP1 et de CXCL5 par l’APP était sensible à l’acétylation des histones. Nous avons finalement démontré une co-immunoprécipitation d’activité HDAC avec le domaine intracellulaire de l’APP.

Ce travail démontre que, dans des MEFs, l’expression des gènes codant l’AQP1 et CXCL5 est régulée par l’APP et PS2, sans modification de l’activité transcriptionnelle des promoteurs mesurée à l’aide d’un gène rapporteur, ni de la stabilité des mRNAs. Une diminution d’AQP1 rénale et de CXCL5 sérique, mise en évidence dans des souris APP-/-, suggère un rôle essentiel de l’APP dans le contrôle épigénétique de l’expression de ces deux gènes.