La dégénérescence neurofibrillaire est une des deux lésions histologiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. La dérégulation de la phosphorylation de Tau et son accumulation sous forme de fibrilles représentent des particularités moléculaires de la DNF et constituent probablement des acteurs du processus dégénératif. Afin de comprendre les mécanismes menant à l’accumulation des formes toxiques de Tau et ses conséquences neuronales.

Nous avons développé : des modèles expérimentaux d’étude : 1) D’un côté des modèles cellulaires, basés soit sur la dérégulation de la Cdk5 (une des kinases de Tau) soit sur l’expression de mutations pathologiques de Tau (FTDP-17). La phosphorylation et les changements conformationnels de Tau ont été étudiés par analyses bidimensionnels et par Western Blot, 2) D’un autre côté, nous avons développé un modèle de souris transgéniques basé sur la surexpression d’une isoforme de la protéine Tau humaine portant des mutations pathologiques, sous le contrôle d’un promoteur neuronal (la lignée Thy-Tau 22).

Les études biochimiques réalisées dans les modèles cellulaires révèlent la présence de certains aspects moléculaires précoces de la pathologie Tau (phosphorylation anormale ou changements conformationnels). Néanmoins, ces modifications n’entraînent pas à elles seuls la fibrillogenèse de Tau telle qu’elle est observée dans le modèles de souris transgéniques basés sur l’utilisation de mutations pathologiques de Tau. La lignée Thy-Tau22 reproduit une pathologie Tau au niveau de l’hippocampe (phosphorylation anormale et agrégats sous forme de fibrilles) dont le développement est progressif. Les autres structures cérébrales sont affectées de manière différentielle. La progression de cette pathologie dans l’hippocampe des THY-Tau22 est en corrélation étroite avec celle des déficits cognitifs sans mort neuronale massive.

L’ensemble de ces résultats suggère que dans les modèles cellulaires, il existe des systèmes de compensation qui prendraient en charge les protéines Tau anormalement phosphorylées ; systèmes dont la défaillance dans les modèles murins et au cours du vieillissement cérébral pourrait conduire à l’accumulation des formes pathologiques de Tau.